Экстранодальный рост в метастазах папиллярного рака щитовидной железы - ультразвуковые критерии диагностики и его клиническое значение

Термин экстракапсулярное распространение в метастатически пораженном лимфатическом узле, или экстранодальный рост (ЭР), указывает на то, что капсула лимфатического узла разрушена и опухоль распространяется на прилежащие структуры. Данный термин еще не устоялся, а диагностика метастаза с ЭР и его клиническая значимость при ПРЩЖ находятся в стадии изучения.

В статье рассматриваются два аспекта – ультразвуковая диагностика ЭР и оценка его клинического значения. «Ультразвуковых» диагностических работ, отражающих ЭР опухоли в метастазе, крайне мало. Предполагалось, что неровность и нечеткость контуров лимфоузла, пораженного метастазом, может свидетельствовать о разрушении капсулы.

По данным J.L. Mu et al. [1], выход опухоли за пределы капсулы происходит либо на одном участке узла, либо на нескольких. В монографии «Ультразвуковая диагностика папиллярного рака щитовидной железы и метастазов в лимфатические узлы шеи I–VII уровней» [2] рассмотрены ультразвуковые признаки, характерные для метастазов ПРЩЖ, их количество достигло 16. Однако вопрос ЭР в ней не рассматривался. J. Mu et al. считают [3], что для метастаза с ЭР характерны такие ультразвуковые признаки, как микрокальцинаты, кистозный компонент и большой размер. Чаще всего метастазы в лимфоузлы шеи с ЭР находили в VI уровне, затем в III и реже в IV. По гистологическим данным при ЭР метастатическая опухоль, разрушив капсулу лимфатического узла, распространяется в жировую клетчатку, скелетные мышцы, крупные сосуды шеи, нервы [4].

При плоскоклеточном раке [16], метастазы в лимфатические узлы шеи IIa, IIb, III уровней сопровождались ЭР в окружающие структуры. Авторы показали, что даже расширенная радикальная шейная диссекция не приводит к полному удалению опухолевой ткани. В этой ситуации происходит продолженный рост оставленной на шее опухолевой массы. Экстранодальный рост при метастазах в лимфоузлах шеи сокращает продолжительность жизни больных и ухудшает ее качество.

Таким образом, ЭР является общебиологической проблемой, созвучной с экстратиреоидным ростом ПРЩЖ, прижизненная диагностика и клиническая значимость роста метастаза за пределы капсулы лимфатического узла изучены недостаточно.

Цель исследования – выявить ультразвуковые критерии экстранодального роста в лимфогенных метастазах ПРЩЖ и оценить их клиническое значение.

Материал и методы

Создана база данных, включающая сведения о 283 метастазах в лимфатических узлах шеи у 283 больных ПРЩЖ, из них мужчин 56 (19,78 %), женщин – 227 (80,22 %). Пациенты разделены на две возрастные группы – моложе 55 лет включительно (n=151, 53,36 %) и старше 55 лет (n=132, 46,64 %). Все ультразвуковые исследования шеи проведены до операции. Расширенная формулировка диагнозов такова: оперированные больные имели по гистологическим данным папиллярную аденокарциному без дополнительного уточнения (С73). Внутриорганные опухоли – pT1a,T1b,T2b, T3a стадий наблюдали у 137 (48,40 %) человек, опухоли pT3b – у 146 (51,60 %). Метастазы в легкие и прочие отдаленные органы отсутствовали. До оперативного вмешательства иных методов лечения больным не выполняли. В настоящей работе деление на стадии и вероятный экстранодальный рост в метастазах не изучали. Тем не менее группа до 55 лет имела только I стадию (n=151). В группе от 55 лет и старше (n=132) у всех имелись метастазы в лимфатических узлах шеи, т.е. стадия II. Стадии III и IV отсутствовали.

Количество метастазов с ЭР – 137 и без экс-транодального роста – 146. Наличие ЭР или его отсутствие верифицировано гистологическими данными. При наличии метастазов с ЭР учитывали: количество в клетчатке скрытых микрометастазов, степень местного распространения ПРЩЖ (внутриорганные и внеорганные), размеры метастазов, возраст. Клетчатку, удаленную во время оперативного лечения, анализировали совместно с морфологом.

Ультразвуковое исследование клетчаточных пространств шеи выполнялось на ультразвуковых приборах в режиме серой шкалы. Применяли датчики линейного типа с частотой 7,5 МГц. В связи с тем, что в метастазах имелся жидкостной компонент, васкуляризация в подобных метастазах отсутствовала, это привело к тому, что данный признак не учитывали.

Гистологическое исследование проводили по традиционной методике. База данных создана в Аccess-2007, трансформирована в SPSS. Для сравнения частот встречаемости показателей в разных группах использовался критерий χ2 Пирсона. Различия считались значимыми при р<0,05.

Результаты

Экстранодальный рост и форма лимфатических узлов шеи, пораженных метастазами ПРЩЖ

Анализ 283 метастазов позволил установить две разновидности формы – правильную и неправильную. Правильная форма выявлена в 143 метастазах (50,5 %), неправильная форма – в 140 (49,4 %) наблюдениях (рис. 1А). Неправильная форма проявлялась в виде локальной деформации (рис. 1Б), либо деформация принимала тотальный характер (рис. 1В), что свидетельствует о степени изменения лимфатического узла, пораженного опухолью. Нас интересовал второй вопрос, какова частота правильной и неправильной формы в метастазах с ЭР и без него. Среди 137 метастазов с ЭР правильная форма наблюдалась в 9 (6,6 %), неправильная – в 128 (93,4 %) метастазах. При этом χ2Пирсона равен 103,385, что свидетельствует о высокой достоверности признака (табл. 1). В метастазах без ЭР прослеживалась совершенно иная картина: правильная форма установлена в 134 (91,8 %), неправильная – в 12 (8,2 %) наблюдениях. Следует отметить, что наличие нескольких лож-

Рис. 1. Ультрасонограмма: А – метастаз ПРЩЖ в лимфатическом узле шеи. Форма правильная; B – метастаз ПРЩЖ, форма неправильная, изменена локально; C – метастаз ПРЩЖ, форма неправильная, изменена тотально. Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 1. Ultrasonogram: A – metastasis in the neck lymph node of papillary thyroid cancer. Regular shape правильная; B – metastasis of papillary thyroid cancer, irregular shape, locally changed; C – metastasis of papillary thyroid cancer, irregular form, total change. Note: created by the authors

Таблица 1/table 1

Метастазы ПРЩЖ с экстранодальным и без экстранодального роста и ультразвуковые признаки Papillary thyroid cancer metastases with and without extranodal extension (Еne) and ultrasound signs

Ультразвуковой признак/Ultrasound sign		χ2 Пирсона/ χ2 Pearson	р
Форма/Shape
Правильная/Regular	Неправильная/Irregular	103,385	<0,05
9 (6,6 %)	128 (93,4 %)
Контуры/Contours
Четкие/Clear	Нечеткие/Unclear	12,270	<0,05
48 (35,0 %)	89 (65,0 %)

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Рис. 2. Ультрасонограмма: метастазы папиллярного рака щитовидной железы без экстранодального роста (A – контуры четкие) и с экстранодальным ростом (B – контуры нечеткие локально, C – контуры нечеткие тотально). Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 2. Ultrasonogram. Papillary thyroid cancer metastases without extranodal extension (A – clear contours); the metastases with extra-nodal extension (B – local indistinct contours, C – total unclear contours. Note: created by the authors

ноотрицательных наблюдений в метастазах с ЭР и без него указывает на необходимость прицельного анализа формы метастаза.

Экстранодальный рост и контуры лимфатических узлов

Рассмотрен еще один ультразвуковой критерий метастазов – контуры узла. Выявлено две разновидности – четкие и нечеткие контуры (рис. 2). Четкие контуры наблюдали в 193 (68,2 %,), нечеткие – в 90 (31,8 %) метастазах. Степень выраженности данного ультразвукового признака колебалась от локальной до тотальной нечеткости. В метастазах с ЭР контур оставался четким в 35 %, нечетким – в

65 %, χ2 Пирсона равен 12,270, различия значимые (табл. 1). В метастазах без ЭР нечеткие контуры выявлены в 0,7 %, четкие – в 99,3 %. Критерий χ2 Пирсона равен 142,020, что указывает на очень высокую достоверность указанного признака.

Прицельное гистологическое изучение участка лимфатического узла из области неправильной формы и/или нечеткости контуров показало, что капсула лимфатического узла на этом участке локально разрушена и метастатическая опухоль распространилась за ее пределы. В связи с этим неправильную форму и/или нечеткость контура метастаза следует рассматривать как критерии ЭР.

Экстранодальный рост в метастазе и клинические факторы extranodal extension in metastases and clinical factors

Таблица 2/table 2

Клинический показатель/Clinical indicator		χ2 Пирсона/ χ2 Pearson	р
Микрометастазы/Micrometastases
Имеются/Available	Отсутствуют/None	14,781	<0,05
91 (66,4 %)	46 (33,6 %)
Категория T/T Category
Внутриорганные/Intraorgan	Внеорганные/Extraorgan	23,715	<0,05
40 (29,2 %)	97 (70,8 %)
Размеры метастазов/Metastases size
До 1 см/Below 1cm	Более 1 см/Above 1 cm	16,124	<0,05
45 (32,8 %)	92 (67,2 %)
Возрастные группы/Age groups
Моложе 55 лет/Under 55 years	55 лет и старше/55 years and older	0,591	>0,05
64 (46,7 %)	73 (53,3 %)

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Независимо от того, был ли метастаз с ЭР или без него, развитие опухоли в метастазе носило неравномерный характер. По данным гистологического исследования наблюдали три разновидности роста метастаза: начальный, субтотальный и тотальное замещение. В метастазах с ЭР начальный рост отмечен в 4,5 % случаев, в 79,5 % лимфатический узел замещался субтотально, в 16 % наблюдали тотальное замещение. В метастазах без ЭР в 39,5 % имел место начальный рост метастаза, в 55,9 % наблюдали субтотальное замещение лимфатического узла метастазом, в 4,6 % – тотальное замещение лимфатического узла опухолью. Количество очагов опухолевого роста в метастазе было различным: один очаг роста опухоли наблюдали в 84 % случаев, в 16 % – очагов роста было два и более.

Таким образом, давая ультразвуковую характеристику лимфатического узла, пораженного метастазом, помимо прочих ультразвуковых признаков следует оценивать форму и контуры и понимать: неправильная форма и/или нечеткость контуров являются следствием разрушения капсулы лимфатического узла, т. е. мы наблюдаем ЭР.

ЭР как фактор прогноза. Экстранодальный рост и микрометастазы в клетчатке шеи В результате профилактической лимфодиссек-ции, выполненной 283 больным, удалено 1 938 лимфатических узлов, не получавших ультразвукового отображения. Количество узлов оценивали совместно с морфологом. Размер лимфатических узлов колебался от 1 до 4 мм. При одной операции удаляли от 1 до 23 узлов. По гистологическим данным число лимфатических узлов с микрометастазами составило 647 (33,38 %).

Микрометастазы в удаленных лимфатических узлах обнаружены в группе больных, как имеющих метастазы с ЭР, так и без него – 63,2 и 36,8 % соот- ветственно. В табл. 2 представлены данные о количестве микрометастазов среди больных, имеющих метастазы с ЭР. Оказалось, что микрометастазы наблюдали в 66,4 %, они отсутствовали в 33,6 %. Критерий χ2 Пирсона между этими группами составил 14,781, различия значимы.

Таким образом, наличие видимых метастазов с ЭР не исключает того, что в клетчатке шеи могут находиться скрытые микрометастазы, не определяемые ультразвуковым методом. Среди больных, имеющих метастазы с ЭР, количество микрометастазов достоверно больше. Вероятнее всего, выявив в дооперационный период метастазы с ЭР, следует выполнять более расширенную лимфодис-секцию, а ЭР следует рассматривать как предиктор потенциального регионарного рецидива.

Экстранодальный рост и категории T – внутриорганные и внеорганные формы ПРЩЖ

Следующий вопрос, рассмотренный нами, был поставлен таким образом: если обнаружены лимфатические узлы с ЭР, то какое количество больных имело первичную опухоль с внутриорган-ным распространением и сколько больных имели опухоли с внеорганным ростом? Установлено, что при наличии метастазов с экстранодальным ростом внутриорганные опухоли наблюдали в 29,2 %, внеорганные – в 70,8 %, критерий χ2 Пирсона составил 23,715, различия значимые (табл. 2). Итак, ответ на поставленный вопрос следующий: если метастаз ПРЩЖ имеет экстранодальный рост, то количество больных с экстратиреоидным ростом достоверно больше.

Экстранодальный рост и размеры метастазов в лимфатических узлах шеи Размеры метастазов с экстранодальным ростом разделены на две группы – до 1 см включительно и более 1 см. Небольшие метастазы с экстрано-

Рис. 3. Ультрасонограмма: метастазы папиллярного рака щитовидной железы с экстранодальным ростом и инфильтрацией клетчатки (А), мышц (B) и вены (C). Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 3. Ultrasonogram. Metastases of papillary thyroid cancer with extranodal extension, Fiber infiltration (A), muscles (B), veins (C). Note: created by the authors

дальным ростом установлены в 32,8 % и при более крупных метастазах – в 67,2 %; различия по критерию χ2 Пирсона значимые.

Экстранодальный рост и возрастные группы

По возрасту больные разделены на две группы – моложе 55 лет и старше 55 лет. Метастазы с ЭР наблюдали в обеих возрастных группах. Группу больных моложе 55 лет составили 46,7 %, группу 55 лет и старше – 53,3 % пациентов. Сравнение двух групп по критерию χ2 Пирсона показало, что различия отсутствуют, т. е. ЭР в метастазе не зависит от возраста.

Обсуждение

Ультразвуковые признаки ЭР

В отечественных работах отмечалось, что изменение формы лимфатического узла, пораженного метастазом, может указывать на локальное разрушение его капсулы. Ранее нами была издана монография [2], в которой изучались ультразвуковые признаки, характерные для метастазов ПРЩЖ в лимфоузлы шеи. К ним отнесены: появление в клетчатке шеи дополнительного объемного образования, не характерного для конкретной анатомической области; размеры; соотношение глубины к ширине; отсутствие дифференциации коркового и мозгового слоев; природа образования; эхогенность; форма; контуры; васкуляризация; количество; повторение метастазом структуры первичной опухоли; микрокальцинаты; макрокальцинаты; локальная компрессия мышц и магистральных сосудов (вен и артерий), инвазия последних. Причины изменения формы и контуров в метастазе в данной работе не рассматривали. Ряд авторов считает [3], что в метастазах с ЭР встречаются ми-крокальцинаты, кистозный компонент и большой размер, однако эти признаки являются косвенными и не касаются сути вопроса. В настоящей работе установлено и гистологически подтверждено, что в метастазах с ЭР изменение формы и контуров является результатом разрушения капсулы лимфатического узла, пораженного метастазом ПРЩЖ, и распространением опухоли в клетчатку шеи, мышцы и сосуды. Признаки можно выявлять на дооперационном этапе с помощью ультразвукового метода.

ЭР и факторы прогноза

По данным литературы, при ПРЩЖ с внеор-ганным ростом частота регионарных метастазов составила 62,2 %, без внеорганного роста – 35,8 % (р=0,000, χ2=21,342), т.е. экстратиреоидное распространение первичной опухоли значимо увеличивает количество метастазов в лимфоузлы шеи. Мы поставили вопрос иначе: имея группу больных с ЭР и без такового, проанализировали частоту опухолей с внеорганным ростом и без него. Оказалось, что при метастазах с ЭР количество больных с экстракапсулярным ростом практически в 2 раза больше, чем при метастазах без ЭР [6]. Считалось, что ЭР обусловлен размерами метастаза. Однако уже в работе E.H. Alpert et al. указывается, что среди метастазов размерами ≤10 мм ЭР наблюдали в 47 % [7]. Наши результаты показали, что метастазы с ЭР в 32,8 % имели размеры до 1 см, т.е. ЭР может наблюдаться в метастазах любого размера. T.H. Zhou et al. установлено, при ПРЩЖ метастазы с ЭР чаще выявляются в возрасте ≥55 лет [4]. Наши данные не подтверждают эту точку зрения.

Качество жизни больных ПРЩЖ во многом определяется количеством выполняемых операций. Долгое время занимаясь диагностикой рака ЩЖ и его метастазов в лимфатические узлы шеи, мы неоднократно наблюдали больных, которым выполнялось от 2 до 12 операций на шее в связи с регионарными рецидивами. Причин для повторных операций множество, и одной из них может являться неадекватная диагностика ЭР и, как следствие, недостаточный объем вмешательства. Известно, что при плоскоклеточном раке ЭР трансформирует метастаз в нерезектабельные формы [16], и шейная лимфаденэктомия превращается в «операцию спасения».

Таким образом, выполняя ультразвуковое исследование лимфатических узлов шеи, следует уделять повышенное внимание оценке экстра-нодального роста, который в определенной мере следует рассматривать как предиктор неблагоприятного прогноза.

Заключение

Для метастазов с ЭР в лимфатических узлах шеи при ПРЩЖ характерны локальное или тотальное изменение формы и понижение четкости контуров метастаза. Каждый признак наблюдается самостоятельно, либо они сочетаются. Экстранодальный рост в метастазе ПРЩЖ возникает независимо от размеров метастаза. При наличии метастазов с ЭР, диагностируемых ультразвуковым методом, количество микрометастазов, не определяемых данным исследованием, в 2 раза больше по сравнению с больными, у которых метастазы не имеют ЭР. При метастазах с ЭР количество больных с категорией T3b в 2,4 раза больше по сравнению с больными, имеющими опухоли T1a,T1b,T2 и T3а стадии. Экстранодальный рост в метастазах не зависит от возраста.