Эластография сдвиговой волны в дифференциальной диагностике доброкачественной и злокачественной природы узловых образований щитовидной железы

Длительный период ультразвуковые исследования выполняли в В-режиме, а дифференциальная диагностика заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) основывалась на оценке размеров железы, её эхогенности, эхоструктуры и сведениях о клетчаточных пространствах шеи. Узловые образования в железе дифференцировали по локализации, размерам, форме, границам, контурам, эхогенности, внутренней эхоструктуре, состоянию капсулы железы. Исследование в В-режиме имеет важнейшее значение и в настоящее время, однако оно во многом базируется на субъективном опыте диагноста [2, 5, 6, 10, 17]. Согласно многочисленным отечественным и зарубежным публикациям чувствительность и специфичность методики серой шкалы в дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных процессов колеблется в пределах 55-70% [12, 15]. Большие надежды в плане дифференциальной диагностики возлагались на ультразвуковые технологии, позволяющие оценивать кровоток в узлах и ЩЖ [2]. Однако и они не позволили значимо повысить чувствительность метода, и она осталась в пределах 65-75%.

Совсем недавно появилась третья технология – эластография, которая основана на оценке жёсткости ткани объёмных образований. Жёсткость ткани, в свою очередь, маркируется цветом либо количественно [1, 3, 11, 13]. Известно [4], что злокачественные опухоли характери-

зуются высокой жёсткостью ткани, и это, с клинических позиций, их принципиально отличает от кист, аденом или коллоидных узлов. В последние годы в технологии эластографии появились различные варианты методик – компрессионная эластография, эластография на основе сдвиговой волны, статическая и динамическая эластография [4, 7, 14]. Наибольший клинический интерес приобретает эластография на основе сдвиговой волны. Она начинает использоваться в дифференциальной диагностике заболеваний печени [1], молочной железы [9], матки [3] и других органов. Имеются публикации о её роли в дифференциальной диагностике узловых образований ЩЖ [8, 16, 18-20]. Методика только внедряется в клиническую практику и нуждается в накоплении материала и в его качественной обработке.

Цель настоящей работы заключается в попытке оценить возможности эластографии сдвиговой волны в дифференциальной диагностике двух разновидностей узлов ЩЖ – доброкачественных и злокачественных.

Для реализации поставленной цели были решены следующие задачи: оценена жёсткость нормальной ткани ЩЖ; оценена жёсткость ткани узловых образований ЩЖ независимо от их морфологической природы; оценена жёсткость ткани доброкачественных образований; оценена жёсткость ткани злокачественных образований; найдено пороговое значение жёсткости между доброкачественными и злокачественными тканями при оптимальной чувствительности и специфичности теста.

Методика. Эластографию на основе сдвиговой волны выполняли на сканере Aixplorer (Super Sonic Imagine) с использованием линейного датчика 5-14 МГц. Обязательным условием проведения эластографии сдвиговой волны являлась минимальная компрессия. Для проведения количественной оценки выставляли окно опроса (Q-box) в зону интереса (размеры окна подбирали произвольно, но в данном исследовании оно составляло постоянную величину – 3 мм), измерение производилось автоматически с выводом на экран количественных значений жёсткости тканей, выраженных в килопаскалях.

Материал. Эластография на основе сдвиговой волны выполнена в 182 участках ЩЖ, не имеющих узловых заболеваний (норма), в 495 участках узлов независимо от их морфологической природы, в 176 участках доброкачественных опухолей и в 39 участках злокачественных опухолей. Морфологическая природа узловых образований верифицирована данными гистологического или цитологического исследований («золотой стандарт»).

Результаты и обсуждение

Полученные количественные данные не подчиняются закону нормального распределения, в связи с чем рассчитаны медиана, максимальное и минимальное значения, процентили от 2,5 до 97,5. Сравнение независимых групп выполнено с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни.

Нормальная ткань ЩЖ – узловые образования

Распределение показателей жёсткости ткани, измеренной в 182 участках нормальной ЩЖ и в 495 участках узловых образований, приведено на рис. 1.

Рис. 1. Гистограммы распределения жёсткости нормальной ткани щитовидной железы (А) и узловых образований (Б), независимо от их морфологической природы. Количественные данные не подчиняются закону нормального распределения.

В табл. 1 представлены статистические показатели жёсткости ткани нормальной ЩЖ и узловых образований независимо от их морфологии.

Медианное значение для нормальной ткани составляет 15,60 kPa, минимальное равно 4,72, максимальное значение достигает 34,86 kPa. Диапазон от 2,5 до 97,5 процентиля составил от 6,59 до 29,72 kPa.

Для узловых образований медиана составила 17,50, минимальное значение – 0,01, максимальное – 294,23. Диапазон от 2,5 до 97,5 процентиля составили от 0,03 до 198,26 kPa.

Различие по критерию Манна-Уитни достоверно (α=0,028).

Таблица 1

Статистические показатели жёсткости ткани нормальной щитовидной железы и узловых образований

Жёсткость ткани (kPa)	Нормальная ткань	Узлы ЩЖ	U-критерий	Z	Уровень значимости
			40091,00	–2,196	0,028
	Объём выборки: 182 измерения	Объём выборки: 495 измерений
Медиана	15,60	17,50
Минимальное значение	4,72	0,01
Максимальное значение	34,86	294,23
Процентили
2,5	6,59	0,03
25	10,99	7,62
50	15,60	17,50
75	19,37	29,76
97,5	29,72	198,26

Доброкачественные – злокачественные образования

Далее мы проанализировали две группы наблюдений. Одна группа, составившая 176 измерений, относилась к доброкачественным узловым образованиям, вторая группа, составившая 39 измерений, относилась к злокачественным новообразованиям.

На рис. 2 представлены гистограммы распределения количественных данных.

Рис. 2. Гистограммы распределения жёсткости ткани узлов ЩЖ доброкачественной (А) и злокачественной (Б) природы. Количественные данные не подчиняются закону нормального распределения.

В табл. 2 представлены статистические показатели жёсткости ткани узлов ЩЖ доброкачественной и злокачественной природы.

Для узлов доброкачественной природы медианное значение составляет 20,18 kPa, минимальное равно 1,11, максимальное значение достигает 84,91, диапазон от 2,5 до 97,5 процентиля составил от 3,60 до 81,31 kPa.

Для узловых образований злокачественной природы медиана составила 112,92 kPa, минимальное значение – 13,45, максимальное – 196,14. Диапазон от 2,5 до 97,5 процентиля составил от 13,45 до 196,14 kPa.

Различие по критерию Манна-Уитни достоверно (α=0,001).

Таблица 2

Статистические показатели жёсткости ткани узлов щитовидной железы доброкачественной и злокачественной природы

Жёсткость ткани (kPa)	Доброкачественные участки	Злокачественные участки	U-критерий	Z	Уровень значимости
			598,000	–8,063	0,001
	Объём выборки: 176 измерений	Объём выборки: 39 измерений
Медиана	20,18	112,92
Минимальное значение	1,11	13,45
Максимальное значение	84,91	196,14
Процентили
2,5	3,60	13,45
25	13,67	93,29
50	20,18	112,92
75	31,31	136,85
97,5	81,31	196,14

Наличие верифицированных данных позволило выполнить расчёты чувствительности и специфичности теста, а появление шкалы жёсткости, выраженной в килопаскалях, позволило применить ROC-анализ и рассчитать пороговое значение жёсткости для разграничения доброкачественных и злокачественных образований ЩЖ при балансе чувствительности и специфичности.

На рис. 3 представлена ROC-кривая, построенная на основе 176 измерений жёсткости тканей доброкачественных участков и 39 измерений – злокачественных. Установлено высокое качество теста, основанного на оценке жесткости ткани при эластографии сдвиговой волны. Площадь под ROC-кривой достигла 0,918. Линия неразличения разделяет пространство ROC- кривой на 2 части. Попадание на диагональную линию означает, что тест не проявляет различительную способность. Точки, попадающие выше диагонали, означают хорошие результаты классификации; точки, расположенные ниже диагонали, свидетельствуют о плохих различительных способностях теста.

Рис. 3. ROC-кривая, показывающая зависимость чувствительности теста от ложноположительного результата. Синяя линия – ROC-кривая; зеленая линия – линия неразличения.

Итак, в ультразвуковой диагностике появилась методика, которая позволяет дать прижизненную количественную оценку жёсткости различных участков ткани. Предложенная количественная шкала жёсткости ткани биологических объектов на основе ультразвукового метода является аналогом шкалы Хаунсфилда, используемой в КТ, в которой по коэффициенту ослабления ткань относят к воздушной, жировой, жидкость содержащей и костной.

В нашей работе жёсткость нормальной ткани ЩЖ колебалась в пределах: минимум – 4,72 kPa, максимум – 34,86 kPa, медиана – 15,60 kPa, диапазон жёсткости от 2,5 до 97,5 процентили находился в интервале 6,59-29,72 kPa. Диапазон жёсткости в узлах, независимо от морфологических данных, составил: минимум – 0,01 kPa, максимум – 294,23 kPa, медиана – 17,50 kPa, диапазон жёсткости от 2,5 до 97,5 процентили наблюдался в интервале 0,03-198,26 kPa. Жёсткость ткани доброкачественных узлов ЩЖ колебалась в пределах: минимум – 1,11 kPa, максимум – 84,91 kPa, медиана – 20,18 kPa, диапазон жёсткости от 2,5 до 97,5 процентили наблюдался в интервале 3,60-81,31 kPa. Жёсткость ткани злокачественных узлов ЩЖ колебалась в пределах: минимум – 13,45 kPa, максимум – 196,14 kPa, медиана – 112,92 kPa, диапазон жёсткости от 2,5 до 97,5 процентили наблюдался в интервале 13,45-196,14 kPa. Из приведённых данных видно, что и нормальная ткань, и ткань узлов имеют различные показатели жёсткости. Различие достоверно по тесту Манна-Уитни.

Рассмотрим наш материал с иной точки зрения. Для этой цели создадим табл. 3, в которую поместим показатели жёсткости, обнаруженные при злокачественных и доброкачественных опухолях, ранжируя их по возрастанию. Сопоставим эти два ряда.

Таблица 3

Показатели жёсткости ткани при злокачественных и доброкачественных узловых образованиях ЩЖ. Данные ранжированы по возрастанию.

Жёсткость ткани (kPa)
Злокачественные участки (39 измерений)		Доброкачественные участки (176 измерений)
13,45	122,78	1,11	8,99	14,06	17,89	21,93	26,65	34,72	69,49
14,92	124,37	1,25	9,34	14,43	17,95	22,05	26,9	35,29	70,11
16,18	125,64	2,85	9,57	14,57	18,19	22,22	27,08	35,66	71,56
18,39	127,64	3,44	9,59	14,64	18,33	22,49	27,12	37,53	72,82
37,18	128,31	3,82	9,69	14,77	18,37	22,51	27,39	37,65	73,55
38,68	134,29	4,08	10,18	15,13	18,4	22,78	27,73	37,65	73,9
47,15	136,85	4,37	10,59	15,15	18,45	23,02	27,81	41,79	77,54
58,45	140,92	4,72	10,67	15,15	18,79	23,35	28,48	45,48	77,81
78,45	167,37	5,11	11,06	15,17	19,25	23,49	29,47	46,42	78,5
93,29	178,27	5,37	11,54	15,31	19,37	23,55	29,57	52,59	79,61
94,47	178,65	5,68	11,77	15,41	19,61	24,17	29,74	53,52	80,8
97,37	185,36	6,33	11,79	15,52	19,69	24,22	29,76	54,7	81,69
98,42	186,15	6,34	11,82	15,52	19,65	24,22	30,24	55,52	81,72
99,41	186,34	6,52	11,85	15,65	20,06	24,54	31,02	58,74	83,66
99,6	192,64	6,65	11,87	15,73	20,09	24,85	31,07	59,33	84,91
100,37	196,14	6,74	12,07	15,98	20,11	24,85	31,23	59,63
105,34		7,63	12,37	16,31	20,18	24,98	31,34	61,38
106,11		7,63	12,48	16,65	20,18	25,09	31,58	62,38
110,97		7,98	12,71	16,66	20,19	25,42	32,04	63,48
112,92		8,36	13,61	16,68	20,23	25,42	32,13	63,8
115,36		8,42	13,86	16,81	20,65	25,73	32,72	65,51
115,37		8,47	14,01	17,15	20,82	26,56	33,11	68,79
117,86		8,83	14,05	17,54	20,93	26,58	33,47	66,44

Оказывается, что если взять за основу дифференциальной диагностики диапазон жёсткости злокачественных опухолей (13,45-196,14), то точкой отсечения для доброкачественных опухолей должна являться минимальная точка 13,45 kPa. Исходя из этих цифр, можно просчитать, что среди 176 доброкачественных участков только у 43 пациентов – доброкачественные процессы, так как жёсткость ткани была у этих больных ниже показателя 13,45 kPa. Остальные пациенты (133 человека или 75%) должны быть отнесены к числу лиц со злокачественными опухолями (ложноположительные данные). Подобная диагностика неприемлема.

Если же взять за основу верхнюю границу шкалы доброкачественных участков – 84, 91 kPa, то среди 39 больных со злокачественными узлами у 9 пациентов узлы доброкачественные. То есть, мы имеем 23% ложноотрицательных результатов. За этими процентами скрываются пациенты, которых, только по этому одному критерию, мы ориентируем совершенно неправильно.

Есть ли возможность высказать предположение о том, что ткань такой-то жёсткости следует отнести к злокачественной, а такой-то жёсткости – к доброкачественной? Подобный вопрос возможно решить, используя ROC-анализ. Будем исходить из положения, что чувствии-тельность и специфичность должны быть равными.

Используя ROC-анализ, мы определили пороговое значение жёсткости ткани для разделения на доброкачественные и злокачественные процессы при условии баланса между чувствительностью и специфичностью (табл. 4). Оказалось, что при чувствительности 84% и специфичности 81% критической точкой, или порогом разделения, следует рассматривать величину 41 kPa (рис. 4).

Таблица 4 Расчётные показатели порога жёсткости для разделения ткани на доброкачественные и злокачественные процессы при условии баланса между чувствительностью и специфичностью

Жёсткость ткани (kPa)	Чувствительность	1-специфичность	Специфичность	Чувствительность + специфичность	Чувствительность – специфичность
0,1100	1,000	1,000	0,000	1,000	1,000
1,1800	1,000	0,994	0,006	1,006	0,994
6,0050	1,000	0,930	0,070	1,070	0,930
8,6500	1,000	0,860	0,140	1,140	0,860
11,3000	1,000	0,796	0,204	1,204	0,796
12,5900	1,000	0,732	0,268	1,268	0,732
14,9000	0,983	0,675	0,325	1,308	0,658
16,1450	0,966	0,611	0,389	1,355	0,577
18,2600	0,966	0,548	0,452	1,418	0,514
20,0050	0,966	0,484	0,516	1,482	0,450
21,9900	0,931	0,427	0,573	1,504	0,358
24,1950	0,931	0,363	0,637	1,568	0,294
26,7750	0,914	0,287	0,713	1,627	0,201
29,7500	0,879	0,236	0,764	1,643	0,115
32,9150	0,862	0,178	0,822	1,684	0,040
49,0000	0,845	0,121	0,879	1,724	-0,034
65,5000	0,845	0,045	0,955	1,800	-0,110
79,5000	0,638	0,045	0,955	1,593	-0,317
95,0000	0,414	0,038	0,962	1,376	-0,548
115,3650	0,259	0,019	0,981	1,240	-0,722
135,5700	0,155	0,006	0,994	1,149	-0,839
189,4900	0,034	0,000	1,000	1,034	-0,966

0,000

1,000

0,800

0,600

0,400

0,200

, 1,186,008,65 11,312,5 14,9 16,1 18,220,021,924,1 26,7 29,7 32,9 49,0 65,5 79,5 95,0 115, 135, 189,

110 00 50 00 000 900 000 450 600 050 900 950 750 500 150 000 000 000 000 365 570 490

I =Чувствительность ^^^^™Специфичность

Пороговое значение

Рис. 4. График зависимости чувствительности и специфичности от различных значений жёсткости ткани. Оптимальное соотношение чувствительности и специфичности достигается в точке пересечения кривых.

Баланс между чувствительностью и специфичностью достигается при минимальном положительном значении разности (чувствительность – специфичность).

Определив на основе ROC-анализа пороговое значение жёсткости ткани при оптимальном соотношении чувствительности и специфичности, которое составило 41 kPa, мы получили табл. 5 для расчёта чувствительности и специфичности эластографии сдвиговой волны. Образования, жёсткость ткани которых превышает пороговое значение 41 kPa, относятся к злокачественным.

Таблица 5

Расчёт чувствительности и специфичности эластографии сдвиговой волны в дифференциальной диагностике рак – не рак при пороговом значении жёсткости ткани 41 kPa

Метод – эластография сдвиговой волны	Золотой стандарт		Всего по методу эластографии сдвиговой волны
	Рак есть	Рака нет
Рак есть Рака нет	A – 33 C – 6	B – 32 D – 144	65 150	215
	39	176
	Всего по золотому стандарту 215

Согласно верифицированным данным («золотой стандарт») 39 пациентов имели рак ЩЖ. По результатам эластографии сдвиговой волны в 33 случаях диагноз был верным, т.е. жёсткость ткани образования превысила пороговое значение 41 kPa (чувствительность 84%). Среди 176 больных с доброкачественными узлами число правильных заключений достигло 144 человек (специфичность – 81,8%). Эта ситуация уже значительно улучшает диагностику.

Подобные данные говорят о высокой значимости диагностического теста. В то же время, клиническая практика многократно доказывала, что диагностический вопрос не может и не должен замыкаться на один или даже несколько диагностических тестов. Это относится и к дифференциальной диагностике между раком и доброкачественными опухолями ЩЖ.

Известно, что узловые образования ЩЖ не являются однородными по эхогенности и по эхоструктуре. Рассмотрим три изображения (рис. 5).

А

Рис. 5. А – макропрепарат удалённой щитовидной железы; Б – эхограмма в режиме серой шкалы с панорамным сканированием; В – эхограмма, выполненная по технологии сдвиговой волны. Заключение: структура узловых образований щитовидной железы неоднородная.

Первое изображение – это препарат удалённой опухоли ЩЖ, второе – эхограмма ЩЖ с опухолью, занимающей правую долю, третье – эхограмма, выполненная при эластографии на основе сдвиговой волны.

На макропрепарате можно видеть, что центр опухоли занимает ткань белесоватого цвета, по периферии она уже имеет иное окрашивание, а на уровне 9 часов имеется полость, которая ранее была заполнена жидкостью – то есть узел неоднороден по характеру ткани. Не случайно морфологи забирают для микроскопического анализа несколько фрагментов удалённого макропрепарата.

На эхограмме представлен узел правой доли максимальным размером до 3 см. Можно наблюдать три фрагмента узла. Один, расположенный в центре, гипоэхогенный, второй является анэхогенным, так как содержит полость, заполненную жидким содержимым, третий участок – это ткань повышенной эхогенности.

Применив технологию оценки жёсткости различных участков ткани узловых образований на основе сдвиговой волны, мы видим, что один фрагмент узла имеет ярко-красное окрашивание, его жёсткость составляет 149 kPa. Второй фрагмент имеет окраску жёлтого и синего цвета, жёсткость оценивается как 78,9 kPa. Имеются и участки промежуточной цветовой окраски, что свидетельствует об их различной жёсткости.

Например, при выполнении ультразвукового исследования в режиме серой шкалы мы наблюдали образование до 15 мм без чётких границ, которое примыкает к капсуле и разрушает последнюю, при этом в клетчаточном пространстве выявляется характерное образование – метастаз. Только по этим трём признакам можно уверенно отнести объёмное образование к неин-капсулированной злокачественной опухоли. Вполне возможно, что и метод сдвиговой волны внёс бы дополнительную информацию.

Хотелось бы отметить несколько публикаций [11, 12, 20], в которых аналогичным способом выяснялся порог дифференцировки между злокачественными и доброкачественными процессами. В работе [20] этот порог представлен численной величиной 41 kPa.

Выводы

• 1.    Установлено, что нормальная ткань ЩЖ имеет следующие показатели жёсткости: медианное значение – 15,60 kPa, минимальное равно 4,72, максимальное значение достигает 34,86 kPa. Диапазон от 2,5 до 97,5 процентиля составил от 6,59 до 29,72 kPa. Узловые образования ЩЖ имеют жёсткость: медиана – 17,50, минимальное значение – 0,01, максимальное – 294,23. Диапазон от 2,5 до 97,5 процентиля составил от 0,03 до 198,26 kPa. Различие по критерию Манна-Уитни достоверно (α=0,028), что свидетельствует о возможности использовать эла-стографию сдвиговой волны для дифференцировки тканей ЩЖ.

• 2.    Жёсткость ткани доброкачественных узлов ЩЖ колебалась в пределах: минимум – 1,11 kPa, максимум – 84,91 kPa, медиана – 20,18 kPa, диапазон жёсткости от 2,5 до 97,5 процентили находится в интервале 3,60-81,31 kPa. Жёсткость ткани злокачественных узлов ЩЖ колебалась в пределах: минимум – 13,45 kPa, максимум – 196,14 kPa, медиана – 112,92 kPa, диапазон жёсткости от 2,5 до 97,5 процентили находится в интервале 13,45-196,14 kPa. Различие достоверно по тесту Манна-Уитни.

• 3.    Пороговое значение жёсткости ткани доброкачественных и злокачественных узловых образованиях ЩЖ, при оптимальном соотношении чувствительности (84%) и специфичности (81%), составляет 41 kPa.

• 4.    Диагностический тест – жёсткость ткани, оцениваемый по технологии сдвиговой волны, следует рассматривать как один из критериев ультразвуковой дифференциальной диагностики узловых образований.