Электрохимическое восстановление производных ряда 2,2,5,5-тетраметилпирролина до соответствующих пирролидинов

Введение. Свободные нитроксильные радикалы ряда 2,2,5,5-тетраметилпирролидина широко используются в качестве антиоксидантов, инициаторов радикальной полимеризации, термо- и светостабилизаторов полимеров, спиновых меток и зондов, в качестве контрастных агентов при изучении биологических объектов [1—3], а также в других областях науки и техники [4—6]. Тем не менее, из-за сложности их получения эти соединения остаются труднодоступными. Обычно процесс их синтеза включает следующие реакции (рис. 1):

Рис. 1. Схема 1

X =С1, Вг, I

Определённые трудности возникают при восстановлении соединений ряда 2,2,5,5-тетраметилпирролина до соответствующих пирролидинов. Нами предложен эффективный электрохимический способ восстановления пирролинов до пирролидинов на предварительно полученной электролизом раствора NaOH амальгаме натрия. Реакция проходит в мягких условиях с количественным выходом.

Метод может быть также использован для восстановления нитроксильных радикалов ряда пирролина до соответствующих радикалов ряда пирролидина. Поляризационные исследования показали, что восстановление нитроксильной группы является прямым процессом, а восстановление двойной связи происходит амальгамой, образующейся при электролизе раствора NaOH на ртутном катоде.

Электрохимическое восстановление соединений ряда 2,2,5,5-тетраметилпирролина до соединений ряда 2,2,5,5-тетраметилпирролидина на ртутном катоде. В электрохимическом синтезе 3-карбоксамидо-2,2,5,5-тетраметилпирролидина (2) (рис. 2) образуется смесь соединений, содержащая главным образом пирролидин (2), (выход по веществу 65—78 %, по току 32— 78 %) с примесью 3-карбоксамидо-2,2,5,5-тетраметилпирролина (1). Хотя примесь этого соедине-61

кия незначительна (от 3 до 15 %) отделить его от основного продукта кристаллизацией или воз' гонкой не удаётся [7].

NaOH

Hg-катод

conh2

Для того чтобы можно было использовать электрохимический метод получения соедине'

ния (2) в препаративных целях, была изучена реакция восстановления на амальгаме натрия 3- карбоксамидо-2,2,5,5-тетраметилпирролина (1). Эта реакция с количественным выходом приводит к восстановлению двойной связи и образованию соответствующего пирролидина (2) (рис. 2).

Разработанный метод восстановления двойной углерод-углеродной связи в смеси соединений ряда пирролина и пирролидина на амальгаме натрия применим и для получения эфиров ряда 2,2,5,5-тетраметилпирролидина (4 а, б) (рис. 3).

R= (а) ОСН3; (б) ОС2Н5

Рис. 3. Схема 3

К сожалению, одновременное получение амальгамы натрия и восстановление двойной связи в эфирах (За) и (36) провести не удалось, так как эфиры (За) и (36) не растворяются в воде. Поэтому восстановление проводили в спирте (метанол, этанол) на предварительно полученной электролизом водного раствора NaOH амальгаме натрия [8]. Выход пирролидинов (4а) и (46) при восстановлении смеси эфиров (За) и (36) на амальгаме натрия количественный. Поляризационные исследования также показывают, что восстановление двойной углерод-углеродной связи в эфирах (За) и (36) проходит на амальгаме натрия, так как добавление разного количества соответствующих эфиров (За) и (36) к 7 %-му раствору гидроксида натрия не изменяет вид фоновой кривой.

Аналогичным образом можно восстановить двойную углерод-углеродную связь в аминах (1, 5а, 56) (рис. 4) и нитроксильных радикалах ряда 2,2,5,5-тетраметилпирролина (рис. 5).

R= ( a) NHCH3; (б)

Рис. 4. Схема 4

Электрохимический метод восстановления двойной связи в нитроксильном радикале 3-карбоксамидо-2,2,5,5-тетраметилпирролин-1-оксиле (7) является наиболее простым и удобным (рис. 5), тогда как применение других методов ограничено из-за восстановления нитроксильной группы до аминогруппы [9].

Образующийся в результате электрохимического процесса З-карбоксамидо-1-гидрокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидин (9) легко с количественным выходом окисляется в соответствующий нитроксильный радикал (10).

3-Карбоксамидо-2,2,5,5-тетраметилпирролидин-1-оксил (10) является ключевым соединением в синтезе ряда важных спиновых меток. Исходным веществом для его получения является 3-карбоксамидо-2,2,5,5-тетраметилпирролин (1), из которого каталитическим гидрированием получают соответствующий пирролидин (2) и затем окислением радикал (10) [10]. Из этой последовательности реакций наиболее сложным этапом является восстановление двойной связи в соединении (1). Известен метод получения соединения (10) из 4-оксо-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила, однако в этом случае соединение (10) содержит в качестве примеси 3-карбоксамидо-2,2,5,5-тетраметилпирролин-1-оксил (7), который очень трудно отделить от основного продукта [11]. Поэтому этот метод получения радикала (10) практически нельзя использовать в препара тивных целях.

В данной работе показано, что соединение (10) может быть получено электрохимическим восстановлением (7) на ртутном катоде с количественным выходом. Образующийся в результате электрохимического процесса 3-карбоксамидо-1-гидрокси-2,2,5,5-тетраметилпирролин (8), затем 3-карбоксамидо-1-гидрокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидин (9), который с количественным выходом химически окисляется в соответствующий радикал (10).

Поляризационные исследования показали, что восстановление нитроксильной группы является прямым процессом, а восстановление двойной связи происходит амальгамой, образующейся при электролизе раствора NaOH на ртутном катоде (рис. 6 и 7). При проведении реакции при потенциале -0,8 В, когда образование амальгамы исключено [8], единственным продуктом реак- ции является соединение (8). Предложенный нами метод восстановления двойной связи в радикале (7) резко повышает перспективы использования одностадийного метода получения производных 3-карбокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидина электрохимическим галогенированием 4-оксо-2,2,6,6-тетраметилпиперидина (триацетонамина) [7].

Рис. 6. Поляризационные кривые восстановления 3-карбок- Рис. 7. Поляризационные кривые восстановления 3-карбок-самидо-2,2,5,5-тетраметилпирролин-1-оксила (7). Катод — сами до-2,2,5,5-тетраметилпирролина (1). Катод — ртуть, ртуть, анод — платина; 1 — фон: 7 %-й NaOH; 2 — анод — платина; 1 — фон: 7 %-й NaOH; 2 — фон/10^ М фон/10^ М соединения (7); 3 — фон/2-10^ М соединения соединения (1); 3 — фон / 2-Ю"4 М соединения (1);

(7); = 0,002 В/с; t = 20 °C                                     v = 0,002 В/с; t = 20 °C

Экспериментальная часть. Для работы использовали реактивы компаний «Acros», «Merck» без дополнительной очистки. Амины и нитроксильные радикалы ряда 2,2,6,6-тетраметилпиперидина, 2,2,5,5-тетраметилпирролина и 2,2,5,5-тетраметилпирролидина были синтезированы по методикам, описанным в [10]. Для приготовления растворов использовали бидистиллят. Поляризационные измерения проводили на потенциостате П-5848 в трёхэлектродной ячейке ЯСЭ-2, в потен-циодинамическом режиме, на ртутном электроде [8]. Площадь поверхности ртутного катода 2 см². Скорость развёртки потенциала 2 мВ/с. Потенциалы измерены относительно хлорсеребряного электрода сравнения типа ЭВЛ-1, потенциал которого при 25 °C в насыщенном водном растворе хлорида калия +0,22 В. Препаративный электролиз проводили на установке, включающей электролизёр, источник питания, контрольно-измерительную систему и систему термостатирования. Использовали типовой электролизёр объёмом 200—250 мл с водяной рубашкой, керамической диафрагмой и стеклянной лопастной или винтовой мешалкой [12]. Для изготовления ртутного катода использовали ртуть марки Р-2, предварительную очистку которой производили по известной методике [8].

Методики экспериментов.

• I)    3-Карбоксамидо-2,2,5,5-тетраметилпирролидин (2). Синтез проводили в типовом диафрагменном электролизёре из батарейного стакана ёмкостью 200 мл [12]. В качестве катода использовали ртуть, которую наливали на дно электролизёра в таком количестве, чтобы она закрывала дно. Площадь ртутного электрода 38,5 см². Ток подводили с помощью медной проволоки, изолированной тефлоном или другим материалом по всей длине, за исключением конца (0,3 см), погружённого в ртуть [13]. В качестве анода использовали платиновую спираль площадью 10 см². В катодное пространство электролизёра загружали 2,5 г (0,015 моль) смесь соединений 3-карбок-самидо-2,2,5,5-тетраметилпирролина (1) и 3-карбоксамидо-2,2,5,5-тетраметилпирролидина (2), полученную по методике [7] и 50 мл 7 %-го раствора гидроксида натрия. Анодное пространство заполняли 7 %-м раствором щёлочи. Электролиз проводили при силе тока 1,5 А (плотность тока

0,04 А/см2), температуре 30-40 °C, перемешивании и заканчивали после того как будет пропущено 2,2—3 F электричества (0,9—1,2 А-ч). Конец реакции определяли при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ) по исчезновению исходного вещества на AI2O3 (II степень активности по Брокману, элюент хлористый метилен-этанол 2:1, проявитель — пары 12). После окончания электролиза катодную жидкость сифонировали, насыщали твёрдым гидроксидом калия, выпавший осадок отделяли фильтрованием. Выход 3-карбоксамидо-2,2,5,5-тетраметилпирролидина (2) 2,4 г (96 %). Т. пл. 128—129 °C (из толуола). Проба смешения с заведомым образцом [10] не даёт депрессии температуры плавления.

• II)    3-Карбоксамидо-2,2,5,5-тетраметилпирролидин-1-оксил (10). Электролизёр, катод, анод, условия проведения электролиза описаны в синтезе I. В катодное пространство электролизёра загружали 3,6 г (0,02 моль) 3-карбоксамидо-2,2,5,5-тетраметилпирролин-1-оксила (7) и 50 мл 7 %-го раствора гидроксида натрия. Анодное пространство также заполняли 7 %-м раствором гидроксида натрия. Заканчивали синтез после того как было пропущено 3,3 F электричества (1,8 А-ч). Образующийся в результате электролиза 3-карбоксамидо-1-гидрокси-2,2,5,5-тетра-метилпирролидин (9) выпадает в виде кристаллического бесцветного осадка. После окончания электролиза катодную жидкость сифонировали, осадок отделили. Выход З-карбоксамидо-1-гидрокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидина (9) 3,4 г (93 %). Т. пл. 197—198 °C. Окисление гидроксиламина (9) проводили по методике, предложенной в работе [14]. Выход 3-карбоксамидо-2,2,5,5-тетраметилпирролидин-1-оксила (10) 3,2 г (96 %). Т. пл. 171—172 °C (возгонка в вакууме). Соединение (10) получили встречным синтезом [10], проба смешения с заведомым образцом не даёт депрессии температуры плавления.

• III)    3-Карбметокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидин (4а). Электролизёр, катод, анод описаны в синтезе I. В катодное пространство электролизёра загружали 50 мл 7 %-го водного раствора NaOH. Анодное пространство заполняли 7 %-м раствором щёлочи. Электролиз для получения амальгамы проводили при силе тока 5,2 А (плотность тока 0,1 А/см²), температуре 30— 40 °C, перемешивании и заканчивали после того как было пропущено 2,2 F электричества (0,9 А'ч). После окончания электролиза раствор щёлочи сливали и в электролизёр загружали 2 г (0,011 моль) смеси соединений (За) и (4а), которая получена по методике [15] и 30 мл метанола. Конец реакции определяли методом ТСХ на AI₂O₃ (II степень активности по Брокману, элюент — СН₂С1₂, проявитель — пары 1₂) по исчезновению соединения (За). После окончания реакции метанол удаляли и получали 1,8 г (90 %) маслянистого вещества (4а). Т. пл. пикрата соединения (4а) 124—126 °C. Проба смешения пикрата полученного соединения (4а) с заведомым образцом не даёт депрессии температуры плавления [16].

• IV)    3-Карбэтокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидин (46). Аналогично синтезу III восстановлением смеси З-карбэтокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидина (46) и З-карбэтокси-2,2,5,5-тетраметилпирролина (36) был получен чистый З-карбэтокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидин (46).

• V)    М-метил-3-карбоксамидо-2,2,5,5-тетра метил пиррол ин (5а). 7,6 г (0,02 моль) 3,5-дибром-4-оксо-2,2,6,6-тераметилпиперидин гидробромида прибавляли к 40,0 г 7 %-го раствора метиламина (pH 10—11). Смесь перемешивали в течение двух часов. Затем реакционную смесь экстрагировали хлористым метиленом (2x25 мл). Хлористый метилен удаляли в роторном испарителе и получали маслянисто-жёлтые кристаллы Ы-метил-3-карбоксамидо-2,2,5,5-тетраметил-пирролина (5а). Продукт (5а) дважды перекристаллизовывали из петролейного эфира. Выход 2,0 г (55 %). Т. пл. 63—65 °C (из петролейного эфира). Найдено %: С 64,41; Н 10,26; N 15,67. CioHi₈N₂0. Вычислено %: С 65,93; Н 9,89; N 15,38.

• VI)    1Ч-метил-3-карбоксамидо-2,2,5,5-тетраметилпирролидин (ба). Используемые в синтезе электролизёр, катод, анод описаны в синтезе I. В катодное пространство электролизёра загружали 1,6 г (0,01 моль) М-метил-3-карбоксамидо-2,2,5,5-тетраметилпирролина (5а) и 50 мл 65

7 %-го раствора гидроксида натрия. Анодное пространство также заполняли 7 %-м раствором гидроксида натрия. Электролиз проводили при силе тока 1,5 А (плотность тока 0,04 А/см2), температуре 30-40 °C, перемешивании и заканчивали после того как было пропущено 3,3 F электричества (1,8 А-ч). Конец реакции определяли при помощи ТСХ по исчезновению исходного вещества. После окончания электролиза катодную жидкость сифонировали, насыщали твёрдым гидроксидом калия и экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен отгоняли и получали Ы-метил-3-карбоксамидо-2,2,5,5-тетраметилпирролидин (6а). Выход (6а) 1,3 г (83 %). Т. пл. 125—128 °C (из бензола). Соединение (6а) получено встречным синтезом [10], проба смешения с заведомым образцом не даёт депрессии температуры плавления.

• VII)    4-(2,2,5,5-тетра метил- 1,2,5-три гид роп и ррол и н-3-ка рбокса м идо)-2,2,6,6-тераметилпиперидин (56).

19,0 г (0,05 моль) 3,5-дибром-4-оксо-2,2,6,6-тераметилпиперидин гидробромида прибавляли к раствору 31,21 г (0,2 моль) 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидина в 30 мл воды. Смесь перемешивали в течение 12 часов. Затем к раствору добавляли карбонат калия до сильно щелочной реакции (pH 10—11), органический слой экстрагировали хлористым метиленом (2x25 мл). Хлористый метилен удаляли в роторном испарителе и получали 4-(2,2,5,5-тетраметил-1,2,5-тригидропирролин-3-карбокс-амидо)-2,2,6,6-тераметилпиперидин (56). Выход (56) 13,9 г (87 %). Т. пл. 186—188 °C (из четырёххлористого углерода). ИК-спектр, см^-1: 3280, 3050, 1650, 1610, 1540. Найдено %: С 69,98; Н 11,02; N 14,01. Ci₈H₃₂N₃O. Вычислено %: С 70,31; Н 10,82; N 13,67.

VIII) 4-(2,2,5,5-тетра метил- 1,2,5-три гид роп и ррол иди н-3-ка рбоксам идо)-2,2,6,6-тераметилпиперидин (66). Электролизёр, катод, анод, условия проведения электролиза описаны в синтезе I. В катодное пространство электролизёра загружали 1,6 г (0,01 моль) 4-(2,2,5,5-тетраметил-1,2,5-тригидропирролин-3-карбоксамидо)-2,2,6,6-тераметилпи-перидина (56) и 50 мл 7 %-го раствора гидроксида натрия. Анодное пространство также заполняли 7 %-м раствором гидроксида натрия. Электролиз заканчивали после того как было пропущено 3,3 F электричества (1,8 А-ч). Конец реакции определяли при помощи ТСХ по исчезновению исходного вещества. После окончания электролиза катодную жидкость сифонировали, насыщали твёрдым гидроксидом калия и экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен удаляли и получали белые кристаллы 4-(2,2,5,5-тетраметил-1,2,5-тригидропирролидин-3-карбоксамидо)-2,2,6,6-тераметил-пиперидина (66). Выход (66) 1,2 г (74 %). Т. пл. 178—180 °C (из четырёххлористого углерода). Найдено %: С 70,12; Н 11,17; N 13,91. Ci₈H₃₄M₃O. Вычислено %: С 70,31; Н 10,82; N 13,67. Заключение. Предложенный метод восстановления двойной углерод-углеродной связи в соединениях ряда 2,2,5,5-тетраметилпирролина на амальгаме натрия является перспективным одностадийным способом получения соединений ряда 2,2,5,5-тетраметилпирролидина. Библиографический список

• 1.    Метод спиновых меток и зондов. Проблемы и перспективы: Серия «Спиновые метки и зонды в биологии и медицине»/ под ред. Берлинера А. Б.// Москва: Наука, 1986. — 272 с.

• 2.    Kocherginsky, N. Nitroxide spin labels. Reactions in biochemistry and chemistry. / N. Kocherginsky, H. M. Swartz // Boca Raton, Florida: CRC Press, Inc. — 1995. — 270 p.

• 3.    Розанцев, Э. Г. Триацетонамин в химии нитроксильных радикалов / Э. Г. Розанцев, В. Д. Шолле, Е. Ш. Каган // Нитроксильные радикалы: синтез, химия, приложения. — Москва: Наука, 1987. — 271 с.

• 4.    Khramtsov, V. V. Nitroxide in bioresearch / V. V. Khramtsov Ц Current Organic Chemistry. — 2005. - V. 9. - P. 909-928.

• 5.    Sheldon, R. A. Organocatalytic oxidations mediated by nitroxyl radicals. / R. A. Sheldon, I.W.C.E. Arends // Adv. Synth. Catal. Reviews. — 2004. — V. 346. — P. 1051—1071.

• 6.    Ciriminna, R. Industrial Oxidations with Organocatalityst TEMPO and its Derivatives// R. Ci-riminna, M. Pagliaro / Reviews. Organic Process Research and Development. — 2010, № 14. — P. 245—251.

• 7.    Каган, E. LU. Электрохимическое иодирование триацетонамина. Синтез 3-карбокса ми до-2, 2,5,5-тетраметилпирролидина / Е. Ш. Каган, И. Ю. Жукова, С. А. Пожидаева, Е. И. Коваленко Ц Электрохимия. — 1996. — Т. 32, № 1. — С. 100—104.

• 8.    Смирнов, В. А. Восстановление амальгамами / В. А. Смирнов // Ленинград: Химия, 1970. - 228 с.

• 9.    Розанцев, Э. Г. Органическая химия свободных радикалов / Э. Г. Розанцев, В. Д. Шолле И Москва: Химия, 1979. — 343 с.

• 10.    Розанцев, Э. Г. Свободные иминоксильные радикалы / Э. Г. Розанцев. — Москва: Химия, 1970. — 220 с.

• 11.    Каган, Е. Ш. Электрохимическое восстановление нитроксильных радикалов на ртути. Синтез З-карбоксамидо-2,2,5,5- тетраметилпирролидина. / Е. Ш. Каган, С. А. Пожидаева, Е. И. Коваленко, А. В. Огарёва // Материалы Всероссийской конференции молодых учёных: «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» — Саратов: СГУ, 25—26 июня 1997.

• 12.    Томилов, А. П. Препаративная органическая электрохимия / А. П. Томилов, Е. Ш. Каган, В. А. Смирнов, И. Ю. Жукова И Новочеркасск, 2002. — 152 с.

• 13.    Мильтон, Дж. А. Электродные процессы в органической химии / А. Дж. Мильтон Ц Пер. с англ.; Ленинград: Химическая литература, 1961. — С. 180.

• 14.    Криницкая, Л. А. Окисление дитреталкилгидроксиламинов в нитроксильные радикалы азотистой кислотой / Л. А. Криницкая, Л. Б. Володарский Ц Изв. АН СССР. Сер. хим. — 1983, № 2. — С. 391—394.

• 15.    Кривошеева, С. Н. Электрохимический синтез З-карбметокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидина / С. Н. Кривошеева, И. Ю. Жукова, Е. Ш. Каган// Журнал прикладной химии. — 2002. — Т. 75. Вып. 9. — С. 1566—1568.

• 16.    Криницкая, Л. А. З-Моногалоидпроизводные триацетонамина, 1-окси-2,2,6,6-тетра-метил-4-оксопиперидина и 2,2,6,6-тетраметил-4-оксопиперидин-1-оксила / Л. А. Криницкая, Л. Б. Володарский // Изв. АН СССР. Сер. хим. — 1982, № 2. — С. 443^446.

Материал поступил в редакцию 19.06.2012.