Энцефалопатия и гиперлактатемия В-типа как осложнение лечения 5-фторурацилом

Дифференциальная диагностика острой энцефалопатии у больных с диссеминированным онкологическим заболеванием включает метастатическое поражение головного мозга и последствия лечения такого поражения, сосудистые заболевания (инфаркт или геморрагический инсульт, в том числе субарахноидальное кровоизлияние), метаболические нарушения и токсические (в том числе лекарственные) воздействия, психические расстройства, инфекционные заболевания центральной нервной системы и паранеопластические синдромы. Спектр метаболических и токсических расстройств, провоцирующих развитие острой энцефалопатии в онкологии, довольно широк. В первую очередь следует исключать гипогликемию, недостаток витамина B1 (тиамина), фульминантную печеночную недостаточность, уремию, тяжелую гипо- и гипернатриемию, дегидратацию. У пациентов, получающих 5-фторурацил (5-ФУ) или фторпиримидины для приема внутрь, при дифференциальной диагностике приходится учитывать и возможную центральную нейротоксичность этого класса противоопухолевых препаратов, связанную с гипераммониемией. В этом случае диагностике причины энцефалопатии может способствовать анализ кислотно-основного состояния крови и выявление гиперлактатемии B-типа.

Клиническое наблюдение 1

Клиническое наблюдение 2

Пациенту Б., 44 лет, в связи с высокодифференцированной аденокарциномой прямой кишки T4NxM1 после разгрузочной сигмостомии была назначена химиотерапия в режиме FOLFOXIRI (иринотекан 165 мг/м2 и оксалиплатин 85 мг/м2 в первый день, кальция фолинат 200 мг/м2, последующая непрерывная инфузия 5-ФУ в общей дозе 3200 мг/м2 за 46 ч). Первый курс сопровождался умеренной тошнотой и гематологической токсичностью II степени по CTCAE v5.0. После первого дня второго курса резко увеличилось количество кишечного отделяемого в калоприемник, составившее за последующие 24 ч более 1500 мл, т.е. около 18 мл/кг веса пациента; к концу 2-х сут инфузии развилась многократная рвота. Немедленно после завершения инфузии 5-ФУ было отмечено, что больной дезориентирован во времени, месте, собственной личности; в течение последующего часа развилось глубокое оглушение. Пациент был переведен в отделение реанимации. Внешняя картина была схожа с клиникой апаллического синдрома или печеночной энцефалопатией III стадии: пациент лежал с открытыми глазами, взор не фиксировал; вербальный контакт невозможен, при этом сохранялась двигательная целенаправленная реакция на болевые раздражители, отмечались спонтанные хаотические движения рук и ног и нечленораздельные выкрики. Очаговая неврологическая симптоматика не выявлялась. АД 118/67 мм рт.ст. [15,7/8,9 кПа], ЧСС 110 уд/мин, SpO2 94 %, ЧДД 20 в мин, температура тела 34,5 °С. Глюкоза крови – 6,1 ммоль/л, натрий – 142 ммоль/л, мочевина – 10,7 ммоль/л, общий билирубин – 18,9 мкмоль/л при нормальных значениях АСТ и АЛТ. При исследовании газов смешанной венозной крови выявлены декомпенсированный метаболический ацидоз и гиперлактатемия (табл. 2). На электрокардиограмме определялись частая наджелудочковая экстрасистолия и признаки повреждения миокарда левого желудочка задней локализации, однако уровни тропонина I и миоглобина были в пределах нормы. Была назначена активная регидратация (суточный объем инфузии, в связи с высоким диурезом, составил 6300 мл) и тиамин в суточной дозе 300 мг. В течение последующих 7 ч наблюдения уровень сознания восстановился до легкого оглушения, пациент мог назвать себя, ориентировался во времени и месте пребывания. Отмечалась ретроградная амнезия. Изменения

ЭКГ регрессировали без кардиотропного лечения. Уровень сознания окончательно восстановился через сутки, еще через 3 дня пациент выписан из клиники в удовлетворительном состоянии. В течение последующих 4 мес лекарственное лечение проводилось по прежней схеме, но с редукцией дозы 5-ФУ на 25 %, эпизоды энцефалопатии больше не повторялись.

Обсуждение

Очевидной особенностью обоих клинических наблюдений является сочетание энцефалопатии и выраженной гиперлактатемии, то есть увеличения уровня L-лактата артериальной крови выше 2,5 ммоль/л. В связи с принципиально различным лечением выделяют 2 типа такой гиперлактатемии (возможно и их сочетание). К А-типу относят случаи, связанные с гипоксией и нарушением перфузии тканей (например, при сепсисе, шоке, недостаточности кровообращения, анемии и др.), то есть недостаточной доставкой тканям кислорода при достаточном количестве в клетках глюкозы и повышенных потребностях в АТФ. Локальное или тотальное увеличение гликолиза нормальными тканями при этом носит временный характер, сопровождается увеличением коэффициента утилизации кислорода, а увеличение уровня лактата в крови, как правило, приводит к развитию лактат-ацидоза. Необходимым и достаточным условием восстановления окислительного фосфорилирования является устранение гипоксемии и/или нарушения перфузии. К значительно более редкому В-типу относят случаи с негипоксическими причинами гиперлактатемии, требующие специфической терапии в зависимости от причин разобщения процесса окислительного фосфорилирования или значительного усиления гликолиза. При этом гиперпродукция лактата происходит в условиях достаточной доставки кислорода, может быть следствием токсин-ассоциированных, наследственных или приобретенных нарушений окислительного фосфорилирования и активации гликолиза нормальными тканями, либо значительного увеличения гликолиза опухолевой тканью (эффектом Варбурга).

В описываемых случаях у пациентов отсутствовала гипоксемия и не было признаков выраженных нарушений перфузии, по меньшей мере, в период наблюдения их в отделении реанимации и интенсивной терапии, а уровень лактата крови в первые часы наблюдения продолжал увеличиваться. Более того, насыщение гемоглобина кислородом смешанной венозной крови SvO2 было значительно повышено (приведены результаты исследований пациента Б., табл. 2), что свидетельствует о сниженной утилизации кислорода тканями. Это позволило в обоих наблюдениях отнести гипер-лактатемию к B-типу, что в сочетании с особенностями опухолевых заболеваний полученного

Таблица 1

Динамика показателей артериальной крови пациента а. в первые сутки терапии

Примечание: рН – водородный показатель, отрицательный десятичный логарифм концентрации водородных ионов в растворе (рН =-lg[Н+]); SBE (standart base excess) – стандартный дефицит оснований; в отличие от актуального дефицита оснований ABE (actual base excess), SBE исключает сдвиги КОС, связанные с дыханием; P(v)CO2 – парциальное давление СО2 в смешанной венозной крови; S(v)O2 – насыщение кислородом гемоглобина смешанной венозной крови.

лечения и развития энцефалопатии сводило поиск вероятных причин ухудшения их состояния к двум – выраженному дефициту тиамина или токсическому действию 5-ФУ. В связи с особенностями неврологической симптоматики пациенту А. дополнительно проведены КТ головного мозга и исследование ликвора, исключившие метастатическое поражение и геморрагический инсульт. Дальнейшая быстрая положительная динамика позволяет с уверенностью определить в обоих случаях не гипотиамин-обусловленный (приводящий к развитию бери-бери или энцефалопатии Вернике-Корсакова), а именно фторпиримидиновый генез энцефалопатии и гиперлактатемии.

Основной причиной энцефалопатии, индуцируемой фторпиримидинами, считают гипераммониемию. Использовавшиеся ранее режимы введения 5-ФУ с высокими разовыми и курсовыми дозами вызывали клинически выраженные нарушения сознания у 5,7–8,7 % пациентов [1]. В настоящее время фторпиримидины применяются в значительно меньших дозах (в частности, 5-ФУ – менее 2000 мг/м2 в сут и менее 5000 мг/м2 за курс лечения), а острая энцефалопатия, индуцированная фторпиримидинами, стала редкостью (у пациентов, получающих инфузии 5-ФУ ~0,7 %, при- нимающих капецитабин ~0,9 %) и описывается в виде отдельных наблюдений или небольших серий [2, 3]. Не следует, однако, недооценивать значение этого осложнения для пациента. Клиническая картина фторпиримидин-ассоциированной энцефалопатии на фоне продолжающегося введения 5-ФУ (или приема капецитабина) быстро прогрессирует от неявных нарушений сна и психоза до тяжелой комы. В связи с небольшой осведомленностью о возможности этого осложнения противоопухолевого лечения диагноз часто устанавливается поздно, уже после того, как некоторые пациенты оказываются в психиатрической клинике, а другим, в связи с уверенной диагностикой ишемического инсульта, проводят системный тромболизис [4].

Установлены по меньшей мере два механизма развития фторпиримидин-ассоциированной гипераммониемии: повышенный аммониогенез и уменьшение образования мочевины. Во-первых, аммоний образуется в результате катаболизма фторпиримидинов (1 моль ионов аммония при катаболизме 1 моля 5-ФУ). Принимая во внимание относительно небольшие количества фтор-пиримидинов, которые пациенты получают при современных режимах химиотерапии, такие количества аммония обычно быстро инактивируются и не вызывают значительной гипераммониемии. Другой механизм заключается в токсическом действии одного из метаболитов фторпиримидинов, фторацетата, блокирующего орнитиновый цикл (в результате которого в печени из 2 молей аммиака образуется 1 моль нетоксичной мочевины). Даже в небольших концентрациях фторацетат (превращаясь во фторцитрат) ингибирует аконитазу, нарушает процесс окислительного фосфорилирования в цикле трикарбоновых кислот и вызывает недостаток АТФ [5]; вторичное увеличение интенсивности гликолиза приводит к значительному увеличению синтеза лактата. Поскольку фторацетат образуется в результате катаболизма 5-ФУ, регулируемого дигидропиримидиндегидрогеназой (DPD), постольку клинически значимые количества этого высокотоксичного метаболита образуются только при нормальной или высокой активности DPD.

Факторы, предрасполагающие к развитию фторпиримидин-ассоциированной аммиак-обусловленной энцефалопатии при небольших разовых и курсовых дозах: саркопения, дегидратация, метастатическое поражение печени, почечная недостаточность, – действуют либо на процессы временного внутриклеточного «связывания» аммония, либо окончательную инактивацию в печени, либо на почечную элиминацию. На практике часто упускается из виду, что нарушение питания пациентов, тем более саркопения, – это долговременный фактор не только сниженной толерантности к противоопухолевому лечению вообще [6], но и важная предпосылка декомпенсации печеночной недостаточности при повышенном аммониогене-зе. Ионы аммония в цитозоле клеток всех тканей связываются с глутаминовой кислотой и в виде нетоксичного глутамина переносятся в печень, где окончательно инактивируются в процессе синтеза мочевины, или почки с последующей элиминацией в виде аммонийных солей. Интенсивность синтеза глутамина в мышечной ткани значительно ниже, чем в нервной, однако благодаря значительной массе скелетная мускулатура играет в процессе такой временной инактивации аммония важнейшую роль [7]. Некоторые из этих предрасполагающих факторов присутствовали у наших пациентов.