Эндогенные и экзогенные факторы риска, влияющие на уровень заболеваемости населения Якутии раком молочной железы

Цель исследования – провести анализ заболеваемости раком молочной железы (РМЖ) женского населения Якутии в 2011–20 гг. и факторов его риска, влияющих на заболеваемость РМЖ в Якутии. Материал и методы. Анализ заболеваемости населения Республики Саха (Якутия) раком молочной железы проведен с использованием статистических справочников «Злокачественные новообразования в России (заболеваемость и смертность)» за 2011–20 гг. под ред. А.Д. Каприна и др.; анализ факторов риска – с использованием информации из систематических обзоров, опубликованных за последние 5 лет (2018–22). Расчеты проводились согласно методическим рекомендациям с использованием программных продуктов онлайн калькулятора по статистике . Результаты. Стандартизованные по возрасту показатели заболеваемости (СП) РМЖ коренного женского населения Республики Саха (Якутия) ниже, чем у других сибирских этносов и славянского населения, и составляют 12,7 на 100 000 населения. Рост интенсивных показателей заболеваемости раком молочной железы в регионе за 2011–20 гг. связан со старением населения, так как при анализе стандартизованных по возрасту показателей тренд на рост населения не отмечается. Заключение. Заболеваемость РМЖ коренного женского населения Республики Саха (Якутия) существенно ниже по сравнению с другими этническими группами, проживающими в Сибири. Рост интенсивных показателей заболеваемости РМЖ в регионе связан со старением населения. Очень низкий уровень стандартизованных по возрасту показателей заболеваемости РМЖ может быть обусловлен низким уровнем потребления гормональных средств и положительным репродуктивным поведением. Актуален поиск этноспецифических мутаций, ассоциированных с РМЖ в якутской популяции как эндогенных факторов риска. Также требуют развития исследования с целью выяснения роли адаптивных к Северу генетических мутаций в развитии рака молочной железы. Можно считать перспективной оценку роли природных полифенольных соединений, содержание которых высоко в дикорастущих ягодах (исторически их доля существенна в структуре рациона питания коренных жителей), в качестве протективного фактора.

Относительно низкий уровень заболеваемости коренного населения Якутии раком молочной железы (РМЖ) отмечен в ряде публикаций [1–4], но причины этого явления до конца не выяснены. Следует отметить, что решение этой проблемы имеет важное практическое значение для профилактики РМЖ, а также выявления факторов риска с протекторными свойствами.

В основе вторичной профилактики лежат эпидемиологические исследования, направленные на изучение закономерностей распространения злокачественных новообразований и установление причинно-следственных связей между воздействием канцерогенных факторов на человека и возникновением, ростом или снижением частоты заболеваемости и смертности от рака. Проведенные эпидемиологические исследования в Сибири позволили отметить наличие вариабельности в тер- риториальном распространении злокачественных новообразований как в целом, так и при отдельных нозологиях [5–7]. На различных территориях складывается собственная канцерогенная ситуация, обусловленная влиянием природных, демографических, социальных и экологических факторов, а также особенностями эндогенных факторов риска, в том числе генетически обусловленных. Наследственный синдром рака молочной железы/рака яичников отмечается у 10–20 % больных и связан с наличием герминальных мутаций в генах, поддерживающих целостность генома [8]. Нарушения их функции повышают риск возникновения рака до 80–90 % на протяжении жизни. В якутской популяции не обнаружено герминальных мутаций, ассоциированных с наследственным синдромом рак молочной железы/рак яичников, которые встречаются у славян [8]. Ранее мы показали, что представители ряда этносов Сибири (бурятский, хакасский, тывинский) азиатского происхождения не имеют «славянских» мутаций [9]. Это диктует необходимость регионального подхода к разработке мероприятий по профилактике рака, опирающихся на знание роли различных факторов в этиопатогенезе и на оценку степени их влияния на заболеваемость.

Цель исследования – анализ заболеваемости женского населения Якутии раком молочной железы за 2011–20 гг. по данным статистических сборников, и аналитический обзор факторов риска, которые могут влиять на заболеваемость РМЖ в Якутии.

Материал и методы

Анализ заболеваемости населения Республики Саха (Якутия) раком молочной железы проведен с использованием статистических справочников «Злокачественные новообразования в России (заболеваемость и смертность)» за 2011–20 гг. под ред. А.Д. Каприна и др.; оценка факторов риска осуществлялась по данным опубликованных за последние 5 лет (2018–22) расчетов относительного риска. Поиск статей проводился по базам данных Pubmed и eLibrary с поисковым запросом «Risk factor and Breast cancer», «Nutrition and Breast Cancer», «Рак молочной железы и факторы риска». Накопление, корректировка, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов осуществлялись в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016.

Расчеты проводились согласно методическим рекомендациям [1]. Статистическая обработка материала производилась с использованием программных продуктов онлайн калькулятора по статистике доступ 11.11.2022). Для выявления тенденций (трендов) в динамике показателей заболеваемости применили метод регрессионного анализа (линейная и квадратичная функции со свободным членом). Статистическая значимость тренда признавалась, если значения коэффициентов регрессии не были равны 0 при критическом уровне p<0,05. При сравнении средних величин в нормально распределенных совокупностях количественных данных рассчитывался t-критерий Стьюдента. В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей нами использовался показатель относительного риска (ОР), отражающий, во сколько раз риск исхода при наличии фактора риска выше риска исхода при отсутствии фактора риска.

Результаты

Стандартизованные по возрасту показатели заболеваемости женского населения Российской Федерации имеют тенденцию к росту и колеблются от 45,24 до 53,34 на 100 000 населения [10–19] (рис. 1). Эти данные находятся на уровне среднемировых показателей заболеваемости РМЖ. За 2020 г. десять регионов России имели стандартизованные показатели заболеваемости ниже 40 на 100 000 населения (Ненецкий АО – 25,06; республики: Тыва – 26,49; Саха (Якутия) – 27,84; Алтай – 29,61; Дагестан – 32,02; Марий Эл – 36,93; Адыгея – 38,94; Калмыкия – 39,09; Башкортостан – 39,21; Ленинградская область – 35,95). В связи с тем, что в некоторых регионах РФ показатели заболеваемости значительно колеблются по годам, нами вычислены их средние значения за 2011–20 гг., чтобы получить более достоверные данные об уровне заболеваемости. Согласно этим расчетам, данные 5 регионов с самым высоким и самым

Рис. 1. Стандартизованные показатели заболеваемости женского населения Российской Федерации раком молочной железы в 2011–2020 гг.

Fig. 1. Standardized breast cancer incidence rates among the female population of the Russian Federation for 2011–2020

Таблица 1/ table 1

Территории с самым высоким и самым низким уровнем заболеваемости раком молочной железы в РФ territories with the highest and lowest incidence of breast cancer in the Russian Federation

Самый высокий уровень заболеваемости РМЖ по многолетним средним стандартизованным показателям на 100 000 женского населения/

The highest incidence of breast cancer according to long-term average standardized rates per 100,000 female population

Самый низкий уровень заболеваемости РМЖ по многолетним средним стандартизованным показателям на 100 000 женского населения/

The lowest incidence of breast cancer according to average standardized rates per 100,000 female population

• 1.    Город Севастополь/ City of Sevastopol (61,76) 2. Мурманская область/ Murmansk region (58,01)

• 3.    Томская область/ Tomsk region (57,86) 4. Оренбургская область/ Orenburg region (56,56) 5. Сахалинская область/

Sakhalin region (56,25)

• 1.    Республика Дагестан/ Dagestan (30,85)

• 2.    Республика Саха [Якутия]/Yakutia (35,94)

3.Республика Калмыкия/ Kalmykia (36,59) 4. Республика Алтай/Altai (37,07) 5. Республика Марий Эл/Mari El (38,50)

низким уровнем заболеваемости представлены в табл. 1. В число территорий с низким уровнем заболеваемости входит Якутия наряду с тремя территориями, где проживает коренное население неславянского происхождения (республики Калмыкия, Алтай, Марий Эл).

В табл. 2 представлены стандартизованные показатели заболеваемости населения регионов Российской Федерации раком молочной железы в среднем за 2011–20 гг. Средние стандартизованные по возрасту показатели заболеваемости РМЖ за 10 лет показывают относительно низкие уровни заболеваемости в регионах со значительной долей населения азиатского происхождения (Якутия – 35,94 ± 3,32; Калмыкия – 36,59 ± 4,43; Алтай – 37,07 ± 7,41; Тыва – 39,32 ± 11,03), но значительно более низкой является и заболеваемость населения некоторых регионов европейской части России (Дагестан – 30,85 ± 3,05; Марий Эл – 38,50 ± 3,94; Чувашия – 38,90 ± 2,54; Ленинградская область – 39,96 ± 4,01). Самые высокие многолетние средние уровни заболеваемости РМЖ отмечаются в основном в регионах Сибири и Дальнего Востока и превосходят показатели крупных городов – Москвы и Санкт-Петербурга (табл. 2). В европейской части России высокие уровни заболеваемости на 100 000 населения выявлены в Мурманской (58,01), Оренбургской (56,56) областях и в г. Севастополь (61,76) (табл. 2). По федеральным округам за 2011–20 гг. самая низкая средняя заболеваемость РМЖ на 100 000 населения отмечается в Северо-Кавказском ФО (43,54 ± 2,62), самая высокая – в Сибирском ФО (51,88 ± 3,49). Различия показателей заболеваемости между Северо-Кавказским и Сибирским ФО статистически не значимы (t=1,91 и p=0,073).

Обсуждение

Согласно полученным данным, женское население Якутии болеет раком молочной железы

значительно меньше, чем население других регионов Российской Федерации, за исключением Дагестана. Эти данные подтверждены стандартизацией показателей заболеваемости по возрасту и вычислением многолетних средних значений заболеваемости. Следует отметить, что различия в заболеваемости РМЖ населения Республики Саха (Якутия) и регионов России с уровнем заболеваемости выше 50 на 100 000 населения являются статистически значимыми (табл. 2). Вместе с тем, якуты, согласно Переписи населения 2021 г., составляют всего лишь 47,1 % населения Якутии. По данным Л.Ф. Писаревой с соавт. [3], стандартизованные по возрасту показатели заболеваемости РМЖ коренного и приезжего населения отличаются в разы: от 2,2 до 7,5 раз в разные годы. В среднем они в 3,4 раза ниже у коренного населения по сравнению с приезжими [3]. Среднее значение стандартизованных показателей заболеваемости РМЖ (мировой стандарт) коренного населения Якутии за 1990–2004 гг. составило 12,7 ± 3,6, в то время как для приезжего населения – 41,5 ± 7,0 на 100 000 населения. Разница статистически значима (p=0,002, t=3,66). В Якутии грубые показатели заболеваемости раком молочной железы имеют тенденцию к росту (линейный коэффициент корреляции – r=0,497, при p=0,058, t=1,72), в то время как стандартизованные показатели за последние 10 лет не демонстрируют такой тенденции (p=0,306, t=0,524) (рис. 2) [10–19].

Рак молочной железы является мультифактор-ным и полигенным заболеванием, а его развитие – длительный и многостадийный процесс. В связи с этим в течение жизни воздействие протективных и модифицируемых факторов риска будет меняться. По мнению H. Sancho-Garnier et al. [20], при влиянии на факторы риска развития РМЖ постменопаузального периода можно предупредить с помощью профилактики лишь 35,0 % (23–45 %) случаев рака. В табл. 2 приведены результаты

Таблица 2/table 2

Стандартизованные показатели заболеваемости населения регионов Российской Федерации раком молочной железы в среднем за 2011–2020 гг. (показаны регионы с заболеваемостью выше 50 и ниже 40 на 100 000 населения)

standardized breast cancer incidence rates among the population of the regions of the Russian Federation on average for 2011–2020 (regions with the incidence rates >50 and <40 per 100,000 population)

Регион/Region	Заболеваемость РМЖ/ Incidence of breast cancer	Стандартное отклонение/ SD	p значение / p-value
г. Севастополь/Sevastopol	61,76	14,40	0,0978
Мурманская область/Murmansk region	58,01	2,86**	0,0001
Томская область/Tomsk region	57,86	5,72*	0,0041
Оренбургская область/Orenburg region	56,56	3,18**	0,0003
Сахалинская область/Sakhalin region	56,25	4,88*	0,0031
Камчатский край/Kamchatka Territory	55,65	8,21*	0,0398
Иркутск/Irkutsk	55,20	4,48*	0,0030
Омская область/Omsk region	54,96	5,00*	0,0056
Красноярск/Krasnoyarsk	54,94	5,31*	0,0074
Самарская область/Samara Region	54,62	3,88**	0,0019
г. Санкт-Петербург/Saint Petersburg	54,41	5,56*	0,0110
Калининградская область/Kaliningrad region	54,40	3,59**	0,0015
Новосибирская область/Novosibirsk region	54,17	3,82*	0,0021
Магаданская область/Magadan Region	54,07	8,13*	0,0545
Саратовская область/Saratov region	53,62	3,11**	0,0011
Ивановская область/Ivanovo region	53,58	2,88**	0,0009
Ярославская область/Yaroslavl region	53,53	4,92*	0,0087
Курская область/Kursk region	53,20	4,73*	0,0082
Нижегородская область/Nizhny Novgorod Region	53,02	6,26*	0,0275
Респ. Северная Осетия/Rep. North Ossetia	52,86	5,09*	0,0127
Калужская область/Kaluga region	52,80	5,10*	0,0130
Тульская область/Tula region	52,73	4,31*	0,0067
Республика Карелия/Republic of Karelia	52,43	4,84*	0,0120
Хабаровск/Khabarovsk	52,23	2,94*	0,0018
Амурская область/Amur region	52,08	5,04*	0,0160
Смоленская область/Smolensk region	51,74	4,04*	0,0076
Тверская область/Tver region	51,73	3,08*	0,0028
Белгородская область/Belgorod region	51,31	3,29*	0,0043
г. Москва/Moscow	51,12	3,72*	0,0073
Челябинская область/Chelyabinsk region	50,95	3,92*	0,0095
Ленинградская область/Leningrad region	39,96	4,01	0,4506
Республика Тыва/Republic of Tuva	39,32	11,03	0,7727
Республика Чувашия/Chuvash Republic	38,90	2,54	0,4884
Республика Марий Эл/Republic of Mari El	38,50	3,94	0,6256
Республика Алтай/Republic of Altai	37,07	7,41	0,8909
Республика Калмыкия/Republic of Kalmykia	36,59	4,43	0,9079
Республика Саха (Якутия)/Republic of Sakha (Yakutia)	35,94	3,32	-
Республика Дагестан/Republic of Daghestan	30,85	3,05	0,2745

Примечание: * – различия статистически значимы при p<0,05 по сравнению с данными Республики Саха (Якутия);

** – различия статистически значимы при p<0,001 по сравнению с данными Республики Саха (Якутия).

Note: * – the difference is statistically significant at p<0.05 in comparison with the data of the Republic of Sakha (Yakutia);

** – the difference is statistically significant at p<0.001 in comparison with the data of the Republic of Sakha (Yakutia).

Рис. 2. Грубые и стандартизованные показатели заболеваемости раком молочной железы населения Республики Саха (Якутия)

Fig. 2. The crude and age-standardized incidence rates of breast cancer among the population of the Republic of Sakha (Yakutia)

метаанализа 197 проспективных когортных исследований, проведенных с охватом 19 413 702 человек в 24 странах Европы, Азии, Австралии, Северной и Южной Америки [21]. Данные более раннего систематического обзора и метаанализа 20 статей, в том числе 13 проспективных когортных исследований, проведенного M.S. Farvid et al., позволили сделать заключение о том, что употребление красного мяса повышает относительный риск (ОР) на 6 % (что авторы считают несущественным), а переработанного мяса – на 9 % [22]. К немодифицируемым факторам риска рака молочной железы относятся: возраст, семейный анамнез [23], ранняя менархе, поздняя менопауза [24], плотность ткани молочной железы [25], генетические факторы [26], рост человека [27].

Протективные факторы РМЖ – это факторы, которые могут уменьшить вероятность его развития. К ним относятся: грудное вскармливание, употребление овощей и фруктов и достаточная физическая активность [21]. При этом следует отметить, что особенности питания имеют немаловажное значение в развитии этой локализации рака. Метаанализ 32 статей, опубликованных до сентября 2017 г., показал, что западный рацион повышает риск развития РМЖ на 14,00 %, а рациональная диета снижает риск на 18,00 % [28]. Значимое повышение риска развития РМЖ связано с уровнем потребления гемового железа (ОР 1,12; 95,0 % ДИ 1,04–1,22) и содержанием железа в сыворотке крови. A. Dandamudi et al. в систематическом обзоре 34 статей, посвященных проблеме питания и РМЖ, пришли к заключению, что диета, включающая овощи, фрукты, бобовые, нежирный белок, цельнозерновые продукты, может снизить риск РМЖ, в то время как рацион с высоким содержанием насыщенных жиров, красного и переработанного мяса, сахара, жареной пищи и рафинированных углеводов может повышать риск [29]. Ежедневное потребление фолиевой кислоты с пищей в дозе 153–400 мкг значительно снижает риск РМЖ, при этом эффект был более выражен у женщин, потребляющих алкоголь [30]. На модели линий клеток рака молочной железы было показано, что флавоноиды сульфорафан и эпигаллокатехин галлата восстанавливали экспрессию генов рецептора эстрогена [31]. В ряде обзорных статей представлены результаты, свидетельствующие о снижении риска РМЖ при высоком уровне цинка и витамина Д в организме [32, 33]. Неантоцианиновые фракции болгарской брусники оказывают выраженное ингибирующее действие на выживаемость клеток РМЖ [34].

По прогнозу GLOBOCAN 2020, стандартизованные показатели заболеваемости РМЖ на 100 000 населения на азиатском континенте (40,2, при колебании в странах Азии от 78,3 до 5,0) существенно ниже по сравнению с Европой (74,8, при колебании в странах Европы от 113,2 до 42,6), США (90,3), Австралией (96,0) и Канадой (82,1) [35, 36]. Отмечен высокий уровень заболеваемости в Японии – 76,3 на 100 000 населения, притом, что до 1975 г. заболеваемость в этой стране (13,5 на 100 тыс. населения) существенно не отличалась от азиатских стран [37]. Причинами этого явления считаются появившиеся у японок тенденции к поздним бракам и снижение рождаемости [38]. Несмотря на высокий уровень заболеваемости РМЖ в Японии, она существенно ниже, чем в США. K. Saika et al. связывают различие уровней заболеваемости в США и Японии с более поздним началом менархе, более ранним ее окончанием и более молодым возрастом первых родов у японских женщин по сравнению с женщинами США [38]. Сроки начала менархе и наступления менопаузы относятся к числу немодифицируемых факторов риска РМЖ, они определяются генетическими факторами.

Таблица 3/table 3

Протективные и модифицируемые факторы риска развития рака молочной железы (по результатам метаанализа проспективных когортных исследований [21])

protective and modifiable risk factors for breast cancer (based on the results of a meta-analysis of prospective cohort studies [21])

№/No	Фактор риска/Risk factors	ОР (95 % ДИ)/Relative risk (95 % CI)
1	Курение/Smoking	1,07 (1,05–1,09)
2	Алкоголь/Alcohol	1,10 (1,07–1,12)
3	Достаточная физическая активность/Sufficient physical activity	0,90 (0,86–0,95)
4	Избыточный вес, ожирение/Overweight, obesity Из них/Of them:	1.10 (1,05–1,14)
	Пременопауза/Premenopause	0,92 (0,82–1,03)
	Постменопауза/Postmenopause	1,18 (1,13–1,24)
5	Нерожавшие/Never given birth	1,16 (1,03–1,31)
6	Поздняя беременность (после 30 лет)/Late pregnancy (after 30 years)	1,37 (1,25–1,50)
7	Грудное вскармливание/Breast-feeding	0,87 (0,81–0,93)
8	Когда-либо применение оральных контрацептивов/Ever using oral contraceptives	1,0 (0,96–1,05)
9	Когда-либо применение эстрогенов/Ever use estrogens	1,13 (1,04–1,23)
10	Когда-либо применение прогестерона/Ever use progesterone	1,02 (0,84–1,24)
11	Когда-либо применение эстрогенов, прогестерона/ Ever use of estrogen, progesterone	1,60 (1,42–1,80)
12	Когда-либо прием заместительной гормональной терапии/Ever taking HRT	1,26 (1,20–1,32)
13	Употребление красного мяса/Red meat consumption	1,05 (1,00–1,11)
14	Употребление фруктов, овощей/Eating fruits, vegetables	0,87 (0,83–0,90)

Заболеваемость РМЖ коренного населения Якутии сравнима с уровнем заболеваемости в Монголии. Многолетние средние показатели коренного населения Якутии, как показано выше, за 1990–2004 гг. составили 12,7, в Монголии, по прогнозным данным, – 11,1 на 100 000 населения в 2020 г. [3]. Каковы причины такой низкой заболеваемости РМЖ коренного женского населения Якутии? Многолетний опыт изучения эпидемиологии хронических заболеваний на территории Якутии позволяет оценить уровень распространения факторов риска РМЖ среди коренного населения Якутии (табл. 4). Согласно данным табл. 4, высокий уровень факторов риска РМЖ (курение, употребление алкоголя и красного мяса), вероятно, нейтрализуется высоким уровнем протективных факторов: грудного вскармливания и физической активности. К сожалению, мы не встретили данных о влиянии потребления дикорастущих ягод на развитие РМЖ среди населения Сибири, несмотря на наличие исследований их влияния, в частности брусники, на экспериментальный рак молочной железы [39].

Статья Л.Ф. Писаревой с соавт. о заболеваемости РМЖ коренного населения Якутии является единственной работой по этой теме [3]. Уровень мировой стандартизованной заболеваемости между 5,0–20,0 на 100 000 населения назван нами естественным уровнем заболеваемости РМЖ. Основными причинами такого уровня заболеваемости, вероятно, являются: низкий уровень ожирения, ранняя беременность, отсутствие или низкий уровень использования гормонов, грудное вскармлива- ние, достаточная физическая активность (табл. 3). По данным сайта «Cancer over Time» [40], рост стандартизованных показателей заболеваемости РМЖ населения Таиланда начался с 12,2 в 1993 г. до 26,2 в 2012 г.; Индии – с 17,4 в 1983 г. до 36,1 в 2012 г.; Белоруссии – с 18,1 в 1978 г. до 44,8 в 2012 г.; Уганды – с 18,4 в 1992 г. до 30,0 в 2015 г. на 100 000 населения [40]. По данным GLOBOCAN 2020, население 9 стран имело стандартизованную по возрасту заболеваемость ниже 20,0 на 100 000 населения: Таджикистан – 19,5; Лесото – 19,2; Гвинея – 18,2; Кабо-Верде – 18,0; Бангладеш – 17,0; Непал – 13,9; Монголия – 11,01; Гамбия – 11,0; Бутан – 5,0 [35]. Самый низкий уровень заболеваемости РМЖ отмечается в Бутане – 5,0 на 100 000 населения. Это единственная страна, где строго запрещены продажа табака и курение [36], то есть полностью устранен один из важных факторов риска заболеваемости РМЖ. Если сравнить заболеваемость РМЖ на 100 000 населения в Японии и США, то Япония в 2020 г. (76,3) вплотную подошла к уровню заболеваемости США (82,1) [35]. Факторы риска РМЖ в Японии почти сравнялись с американскими, за исключением сроков менархе и менопаузы, роста и других факторов, определяющихся генетическими отличиями. В связи с этим следует отметить, что у коренных народов Крайнего Севера, в частности Якутии, адаптивные генотипы, вероятно, играют протективную роль в развитии РМЖ [41].

Определенную часть – от 10 до 20 % всех больных РМЖ и раком яичников – составляют па-

Таблица 4/table 4 Оценка уровня распространения факторов, повышающих и снижающих заболеваемость РМЖ среди женщин коренного населения Якутии assessment of the prevalence of factors that increase and decrease the incidence of breast cancer among
	women of the indigenous population of Yakutia
№/No	Модифицируемые факторы риска/ Modifiable risk factors	Уровень распространения по сравнению с популяциями высокого риска РМЖ/ Prevalence rate compared to high-risk populations with breast cancer	Источник/ Source
1	Курение/Smoking	фф	C. 269–275 [41]
2	Алкоголь/Alcohol	фф	C. 263–269 [41]
3	Избыточный вес, ожирение/Overweight, obesity Из них:/Of them: Пременопауза/Premenopause Постменопауза/Postmenopause	Ф Ф Ф	C. 276 [41]
4	Нерожавшие/Never given birth	–
5	Поздняя беременность [после 30 лет]/Late pregnancy [after 30 years]	–
6	Когда-либо применение оральных контрацептивов/ Ever using oral contraceptives	Ф	[38]
7	Когда-либо применение эстрогенов/ Ever use estrogens	Ф	Собственные наблюдения/ Own observations
8	Когда-либо применение прогестерона/ Ever use progesterone	Ф	Собственные наблюдения/ Own observations
9	Когда-либо применение эстрогенов, прогестерона/ Ever use of estrogen, progesterone	Ф	Собственные наблюдения/ Own observations
10	Когда-либо прием заместительной гормональной терапии/ Ever taking HRT	Ф	Собственные наблюдения/ Own observations
11	Употребление красного мяса/Red meat consumption	ффф	[39]
Немодифицируемые факторы риска/Non-modifiable risk factors
1	Возраст/Age	-
2	Семейная история/Family history	Ф	[40]
3	Раннее менархе/Early menarche Поздняя менопауза/Late menopause	Ф Ф	[41]
4	Рост/Height	Ф	C. 248 [41, 42]
5	Генетические факторы/Genetic factors	?
Протективные факторы /Protective factors
1	Грудное вскармливание/Breast-feeding	ффф	[43]
2	Употребление фруктов, овощей/Eating fruits, vegetables	Ф	C. 190 [41]
3	Достаточная физическая активность/Sufficient Physical Activity	ффф	C. 248 [41]
4	Адаптивные генотипы/Adaptive genotypes	?