Эндокринные и сопряженные с ними последствия консервативного/ химиогормонотерапевтического/лечения онкологических больных: возможностии степень целесообразности коррекции

Онкоэндокринология принадлежит к числу специальностей, затрагивающих различные аспекты онкологии, включая врожденные, а также рано или поздно (применительно к он- тогенезу) формирующиеся факторы риска злокачественных новообразований, особенности течения последних и их реакцию на лечение [1, 2]. Вопрос о последствиях противоопухо- левой терапии также лежит в сфере интересов онкоэндокринологов, хотя этот интерес часто избирателен и далеко не всегда регулярен, о чем приходится говорить с сожалением.

Как известно, помимо хирургических вмешательств, сводящихся к удалению некоторых эндокринных органов (в частности, яичников, тестикул, щитовидной и внутрисекреторной части поджелудочной железы и т. д.), лечение онкологических больных сопровождается применением химиотерапии, таргетной терапии, а также эндокринотерапии, с использованием антигормональных и гормональных препаратов. Объем применения этих трех направлений консервативной терапии (не включая лучевую терапию) определяется в немалой степени структурой онкологической заболеваемости, свойствами выявляемых новообразований и постепенным ростом контингента онкологических больных. Хотя точные данные о частоте использования тех или иных лечебных подходов малодоступны или отсутствуют, опираясь на информацию о том, что 30-40% всех новообразований составляют опухоли гормонозависимых тканей [3], и что в среднем на Земле одномоментно живет 60-65 млн онкологических больных, можно, по крайней мере приблизительно, судить о потребности в тех или иных видах консервативной терапии.

Особенностью современного этапа развития онкологии является более быстрое, чем ранее, появление новых противоопухолевых препаратов. В своем большинстве они оказываются более эффективными, чем предшествующие средства. В то время как «стандартная химиотерапия» может повысить безрецидивную и общую выживаемость на 25% и 16%, применение в аналогичных ситуациях таргетных препаратов может вести к увеличению этих показателей, соответственно до 58% и 31% [4]. Однако, относительный риск (ОР) развития осложнений таргетной терапии выше, чем при стандартной терапии и составляет для нейтропении, диареи, стоматита, рвоты, сердечно-сосудистой патологии, нарушений дыхания, нейропатии, дерматологических проявлений соответственно 1,29, 2,14, 1,79, 1,24, 1,68, 1,35, 3,02 и 2,28 [5, 6]. Что в этом плане можно сказать о последствиях эндокринотера-пии и об эндокринных последствиях консервативной терапии в целом?

Для ответа на этот вопрос не обязательно прибегать к сравнению «старых» и «новых» противоопухолевых препаратов. Важно, подчеркнуть следующее: последствия противоопухолевой терапии, проявляются не только изменениями лабораторных и инструментальных показателей, но сопровождаются изменениями клинической картины заболевания, субъективных ощущений пациента. Проводимая терапия нередко оказываются «палкой о двух концах», поскольку на ожидаемые итоговые результаты влияют процессы такого рода, как прибавка массы тела, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, недостаточность овариальной, надпочечниковой, соматотропной и тестикулярной функции, избыточное — в группах низкого риска — подавление тиреотропной функции при терапии тироксином больных высокодифференцированной карциномой щитовидной железы, остеопения, приливы, хроническая усталость (в частности, при терапии ряда нейроэндокринных опухолей), стероидный диабет т. д., что нередко ограничивает успех лечения.

Изменения, которые могут быть при этом выявлены, можно подразделить на общие (более или менее типичные) и специфические. Например, более часто в сферу внимания попадают вопросы о сексуальной дисфункции или репродуктивных нарушениях у больных раком молочной железы с исходно сохраненной менструальной функцией (см. ниже). Эта проблема в немалой степени свойственна и постменопаузальным больным с той же локализацией опухоли, получавшим антигормональные препараты на протяжении не менее 6-9 мес [7]. Существенным является то, что различия в спектре побочных реакций в этой группе больных индуцируемых применением, соответственно, антиэстрогенов (тамоксифена) и ингибиторов ароматазы с преобладанием в первом случае тромбозов вен, приливов, гиперплазии эндометрия, а во втором кардиоваскулярной патологии, гиперлипидемии и снижения минеральной плотности кости, хорошо известны, и лишь в относительно недавнее время им стали придавать значение в качестве фактора, обладающего самостоятельным модифицирующим влиянием на общую выживаемость в противоположность безреци-дивной [8]. Однако меньшее внимание при- влекает к себе тот факт, что как малые [9], так и стандартные [10] дозы тамоксифена и в пре-, и в постменопаузальном возрасте могут индуцировать изменения в продукции инсулина или в чувствительности к нему, что может приводить к более частому метастазированию и более раннему прогрессированию заболевания [10, 11].

Здесь же необходимо обратить внимание на проблему избыточной массы тела, которая исходно свойственна части больных раком молочной железы постменопаузального возраста. Так, по данным мета-анализа [12], риск смерти в этой группе повышается приблизительно на 25-30% на фоне как адъювантной гормонотерапии, так и химиотерапии [13, 14], в том числе у пациенток младше 40-50 лет. Если у пациенток постменопаузального возраста механизмы прибавки массы тела на фоне адъювантной химиотерапии менее понятны, а скорее менее изучены (хотя здесь можно предполагать своеобразную роль трио «инсулин-лептин-адипонектин» и изменения пищевого поведения), то в репродуктивном периоде на первый план выходят механизмы выпадения репродуктивной функции и снижения овариального резерва [15], регистрируемых с помощью УЗИ яичников, а также по изменениям уровней гонадотропинов, эстрадиола, антимюллерова гормона, ингибина B и, как нам недавно удалось показать, тестостерона в крови. Вопрос о последствиях такого рода воздействия, иногда обозначаемого как вариант «химической кастрации», привлекал и привлекает к себе внимание не только зарубежных [15, 16, 17], но и отечественных авторов (cм., например [18, 19]). Такую ситуацию можно рассматривать в качестве примера того, как взгляды на степень серьезности последствий должны соразмеряться с оправданностью и целесообразностью корригирующих вмешательств, всегда думая о том, не приведет ли это вмешательств к ухудшению итоговых результатов лечения. Действительно, неоднократно указывалось на то, что выпадение овариальной функции на фоне химиотерапии больных раком молочной железы способствует удлинению безрецидивного периода и возможно, улучшает показатели общей выживаемости. Соответственно, лекарственное восстановле- ние менструального цикла может привести к противоположному (неблагоприятному) результату (см. [20]). В этом отношении, попытки решения вопроса об устранении ассоциированной с химиотерапией бесплодии, обсуждаемых в современных публикациях [16, 17, 21, 22], должны быть строго индивидуализированы и оправданы не только с социальной, но и клинической точки зрения.

Даже временная, а тем более длительная аменорея индуцированная химиотерапией, сопровождается снижением овариального резерва, и в качестве одного из своих «эндокринных портретов» проявляется снижением минеральной плотности кости и склонностью к возникновению переломов. Существование этой проблемы и ее серьезность (степень которой может повышаться в случае вероятного более частого применения профилактической овари-эктомии у носительниц мутаций гена BRCA1) заставляет нас не останавливаться, как ранее на назначениях препаратов кальция и вит. D, а обращаться к назначению с превентивной целью (пока официально не утвержденных) таких средств, как бисфосфонаты, эффективность которых была показана в ряде клинических испытаний [23, 24].

Аналогичная склонность к остеопорозу наблюдается у больных раком предстательной железы, подвергающимся полной андрогенной блокаде. Хотя определенные побочные эффекты свойственны для многих гормональных препаратов применяемых в терапии этого заболевания (включая, в частности, и эстрогены), полная андрогенная блокада, реализуемая применением агонистов или антагонистов гонадо-тропин-рилизинг гормонов, орхэктомией с последующим использованием антиандрогенов и т. д., проявляется спектром гормонально-метаболических нарушений, среди которых, помимо снижения минеральной плотности кости, превалируют гипогонадизм и развивающийся на его фоне комплекс, присущий метаболическому синдрому (нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, увеличение доли жира в теле, гиперлипидемия и т. д.). Значимость этих нарушений для общей и опу-холь-специфической выживаемости больных, как уже отмечалось, столь велика [25, 26, 27], что это приводит к назначению различных вариантов корригирующей терапии [27, 28, 29],

Эндокринные и сопряженные с ними последствия консервативного/химиогормонотерапевтического/лечения онкологических больных: возможности и степень целесообразности коррекции от которой ожидается хотя бы частичное исправление ситуации.

Ограничиваясь примерами, взятыми из практики работы с больными раком молочной и предстательной железы, следует отдавать себе отчет в том, что дело этими локализациями в данном случае не исчерпывается. Другими примерами могут служить, в частности, выключение овариальной функции под влиянием химиотерапии при ряде лимфопролиферативных заболеваний, а также последствия применения таргетной терапии (моноклональных антител и маленьких молекул/ингибиторов киназ) при крайне широком спектре новообразований. Нарушения в состоянии эндокринной системы и связанных с ними проявлениями присущи многим из этих средств, особенно группе ингибиторов киназ, таких как, сунити-ниб и некоторых других «-ибов». Этим препаратам наиболее часто свойственны нарушения в состоянии тиреоидной системы (гипотиреоз, аутоиммунные сдвиги), а также развитие гинекомастии (до 10% случаев), недостаточности функции надпочечников, расстройства фосфорно-кальциевого обмена, умеренной склонности к гипогликемии и др. [30]. В противоположность гипогликемии, сочетание химиотерапии с применением высоких доз кортикостероидов может вести к гипергликемии вплоть до стероидного диабета. Нарушения углеводного обмена по типу гипергликемии (нередко в комбинации с гиперлипидемией) описаны также при использовании эверолиму-са и некоторых других ингибиторов m-TOR [31, 32], что обращает наше внимание к необходимости назначения соответствующей симптоматической, а иногда и превентивной терапии. Поскольку упомянутые таргетные препараты в сочетании, в частности, с аналогами соматостатина (октреотид и др.) или по самостоятельной схеме применяются и при нейроэндокринных опухолях [33], это дополнительно расширяет круг больных, нуждающихся в корригирующих мерах воздействия.

Заслуживает внимания то, что побочные реакции эндокринной природы, ассоциированные с проведением консервативной терапии онкологических больных, очевидно, не всегда должны маркироваться только «темной краской» и вполне вероятно могут служить определенной подсказкой в плане дальнейшего течения заболева- ния. Показано, в частности, что если у больных раком молочной железы тамоксифен не вызывает приливов, частота рецидивов более высока, чем в том случае, когда приливы возникают [34]. Сходные выводы сделаны в отношении пациенток, лечившихся экземестаном: в группах, отмечавших развитие приливов или наличие костно-мышечной симптоматики, результаты лечения, оценивавшиеся по безрецидивной или общей выживаемости, были более благоприятными, чем в группе сравнения [35].

Следует отметить, что в последние годы значительное место в попытках предсказания гормон-ассоциированных осложнений лечения и в необходимости прекращения из-за этого лекарственного курса отводится генетическим методам исследования. Например, у больных раком молочной железы, получавших ингибиторы ароматазы, выявление определенных полиморфизмов гена CYP17A1 (вовлеченного в процесс стероидогенеза), было сопряжено с развитием артралгии [36]. У аналогичной группы больных при наличии полиморфного варианта рецепторов эстрогенов, пациентки, получавшие экземестан, значимо чаще прекращали лечение из-за костномышечных симптомов, чем лечившиеся летрозолом [37].

Подводя краткие итоги, можно прийти к выводу о том, что такой раздел онкологии как «эндокринология консервативной терапии онкологических больных» заслуживает пристального внимания специалистов с точки зрения как механизмов возникновения осложнений, их последствий и потенциальной предикторной роли, так и использования оправданных и целесообразных мероприятий по их предупреждению и устранению.