Эндотелиальная дисфункция и состояние микроциркуляторного русла у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей бедренно-подколенно-берцового сегмента

В течение последних 40–50 лет сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной в структуре смертности большинства европейских популяций, обусловливая 49 % всех смертей и 30 % смертей лиц в возрасте моложе 65 лет [1, 5]. Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей является одним из частых проявлений генерализованного атеросклероза, встречается у 2–3 % населения и составляет 20 % от всех больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [2, 8, 11].

Атерогенез – это сложный патологический процесс, непосредственно связанный с модификацией функций целого ряда клеток. В настоящее время большой интерес представляет концепция о повреждении или активации эндотелия как фактора, способствующего формированию атеросклеротического поражения сосудов [9]. Одним из ранних проявлений дисфункции эндотелия служит снижение выработки вещества, относящегося к классу вазодилататоров – эндотелий-релаксирующего фактора, и, как следствие, нарушение способности артерий расширяться и обеспечивать увеличение кровотока [3, 6].

Капилляроскопия, как метод диагностики различных заболеваний, применяется достаточно давно и, в частности, для определения степени патологического изменения микроциркуляторного русла при облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей [7, 10]. Изучение взаимосвязи между эндотелиальной дисфункцией и состоянием микроциркуляторного русла при различных степенях ишемии конечности позволит провести комплексную оценку течения патологического процесса.

Цель

Изучить взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и состояния микроциркуляторного русла у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей при поражении бедренно-подколенно-берцового сегмента.

Материалы и методы

В работу были включены 135 пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей бедренно-подколенно-берцовой локализации с хронической ишемией нижних конечностей III–IV степени по классификации Фонтейна-Покровского, наличием критической ишемии нижних конечностей в соответствии с Национальными рекомендациями по ведению пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей (2019). Все больные разделены на две группы: I группа – 101 больных с III степенью ишемии, II группа – 34 человек с IV степенью. Больные находились на лечении в отделении сосудистой хирургии ГБУЗ СОКБ им. В.Д. Середавина, являющейся клинической базой кафедры хирургии с курсом сердечно-сосудистой хирургии института профессионального образования Самарского государственного медицинского университета с 2020 по 2022 годы. Мужчин было 124 человек, женщин – 11. Средний возраст составил 58,3±7,51 лет.

Всем больным применяли стандартные методы диагностики, в которые входили: лабораторные методы (общеклинический анализ крови, биохимический анализ крови – глюкоза, общий белок, мочевина, креатинин, калий, общий билирубин, холестерин, триглицериды, ЛПВП, ЛПНП), коагулограмма – фибриноген, МНО, АЧТВ, протромбиновое время). Маркеры дисфункции эндотелия: эндотелин-1 определяли на иммуно-ферментном комплексе «Bio-Rad» модель 680 с использованием тест-систем «Biomedica GmbH»; концентрацию гомоцистеина определяли автоматическом иммунофлюоресцентном анализаторе «AxSYM» фирмы «Abbott Laboratories»; С-реактивный белок изучали на автоматическом биохимическом анализаторе «Olympus AU640». Фактор Виллебранда определяли методом иммунотурбидиметрии на автоматическом коагулометре «STA Compact» фирмы Roche».

Инструментальные методы (цветное дуплексное картирование (ЦДК) артерий нижних конечностей с определением лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ), компьютерная томография артерий нижних конечностей по ангиопрограмме и трансфеморальная артериография).

Эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии выполняли по стандартной методике, предложенной D.S. Celemajer (1992). Для измерения диаметра сосуда использовали линейные датчики с частотой 7–8 МГц, позволяющие оценить диаметр сосуда с точностью до 0,1–0,2 мм. Исследование проводили утром (до 10 ч) натощак. Если больной принимает нитраты, пропускали утренний прием препаратов, чтобы обеспечить 12-часовой перерыв.

Исследование производили в положении больного на спине после 10–15 минутного отдыха. Датчик располагали в продольном направлении на фиксированном участке верхней конечности (чаще всего на 2–5 см. выше локтевой ямки). Скорость кровотока измеряли допплеровским методом линейным датчиком, расположенным под углом 45–60° по отношению к сосуду. Диаметр сосуда определяли как расстояние между проксимальным и дистальным по отношению к датчику допплеровскими сигналами. Объемные показатели кровотока рассчитывались исходя из диаметра артерии и скорости кровотока. В течение всего исследования датчик не смещали. Диаметр сосуда оценивали строго в одном и том же месте. Помимо определения диаметра артерии (D), оценивали пиковую систолическую (Vps), диастолическую (Vd) и объемную (Vvol) скорости кровотока в покое и во время пробы.

Больному аускультативным способом измеряли артериальное давление. В манжете на 5 мин. создавали давление, равное систолическому + 50 мм рт. ст. Ровно через 5 мин быстро снижали давление в манжете. Сразу же измеряли диаметр артерии. Затем это измерение проводили через 1 мин. После возвращения диаметра артерии к исходному (приблизительно через 7–10 мин) повторно определяли диаметр сосуда.

Нормальной реакцией принято считать дилатацию артерии на фоне реактивной гиперемии более чем на 10 % от исходного диаметра. Меньшее значение этого показателя или вазоконстрикция считается патологической реакцией (Celemajer D.S., 1992).

Капилляроскопию проводили прибором “Компьютерный капилляроскоп” производства ЗАО Центр “Анализ веществ”,

Россия. Данный прибор позволяет оценить количество капилляров, размер капилляров, размер каждого отдела капилляра, плотность капиллярной сети, скорость кровотока по капиллярам, ширину периваскуллярных зон, наличие агрегатов форменных элементов крови.

Исследование пациента проводилось в помещении, температура которого составляла 21–22оС, при этом пациент должен находиться при данной температуре не менее 20 минут. Больной находился в положении сидя, палец стопы исследуемой нижней конечности фиксировался в специальном устройстве. Капилляроскопия проводилась на 1 пальце. Ногтевое ложе обрабатывается спиртовым раствором, после чего на поверхность наносилось пихтовое масло, подводилась камера и проводилось исследование. Запись кровотока проводилась не менее чем по 6 капиллярам в течение 10 секунд для каждого.

Полученная информация обрабатывалась через специальную программу, которая позволяет фиксировать время проведения исследования, просматривать запись изображения капиллярного русла и кровотока в неизменённых и нормальных капиллярах, также выявить агрегацию форменных элементов крови при ее наличии.

Результаты исследования

Исследование маркеров дисфункции эндотелия позволило выявить следующие изменения у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей бедренно-подколенно-берцовой локализации III-IV степени ишемии конечности (табл. 1).

Результаты исследования показали, что отмечается увеличение уровня маркеров дисфункции эндотелия (эн-дотелин-1, фактор Виллебранда), а также концентрации гомоцистеина и С-реактивного белка при всех степенях ишемии. Отмечены статистически значимые, более высокие показатели данных параметров у пациентов с IV степенью ишемии.

Показатели эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей бедренно-подколенно-берцовой локализации III–IV степени конечности представлены в таблице 2.

У больных облитерирующим атеросклерозом артерий при бедренно-подколенно-берцовом поражении имеет место нарушение функции эндотелия, характеризующееся дисбалансом между депрессорными и прессорными сосудистыми реакциями в сторону преобладания констрик-торного компонента в ответ на стрессорное воздействие. Отмечено уменьшение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии во всех группах. Выявлены статистически значимые более низкие показатели поток-зависимой дилатации в группе при IV степени ишемии.

Таблица 1

Показатели маркеров дисфункции эндотелия

Table 1

Indicators of markers of endothelial dysfunction

Показатель Indicator	Все пациенты (n=135) All patients (n=135)	Пациенты с III степенью ишемии (n=101) Patients with grade III ischemia (n=101)	Пациенты с IV степенью ишемии (n=34) Patients with grade IV ischemia (n=34)
Эндотелин-1, фмоль/мл Endothelin-1, fmol/ml	1,7±0,69	1,3±0,61 t1=6,81*	2,1±0,73 t2=9,42*
Фактор Виллебранда, % The Willebrand factor, %	146,5±35,15	119,6±29,73 t1=9,14*	173,4±34,49 t2=13,13*
Гомоцистеин, мкмоль/л Homocysteine, mmol/l	14,3±8,61	10,5±6,23 t1=5,53*	18,1±9,11 t2=8,11*
С-реактивный белок, мг/л C-reactive protein, mg/l	10,8±6,13	7,4±5,21 t1=6,61*	14,3±8,27 t2=8,48*

Примечание: t1 – значения критерия Стьюдента при сравнении с группой в целом, t2– значения критерия Стьюдента при сравнении III и IV степени ишемии; *(р<0,05).

Таблица 2

Показатели эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии

Table 2

Indicators of endothelium-dependent vasodilation of the brachial artery

Показатель Indicator	Все пациенты (n=135) All patients (n=135)	Пациенты с III степенью ишемии (n=101) Patients with grade III ischemia (n=101)	Пациенты с IV степенью ишемии (n=34) Patients with grade IV ischemia (n=34)
Исходный D плечевой артерии, мм Initial brachial artery D, mm	4,1±1,21	4,2±1,15 t1=0,94	4,0±1,24 t2=1,29
Поток-зависимая дилатация, % Flow-dependent dilation, %	7,9±3,17	8,7±2,58 t1=3,05*	6,4±3,73 t2=5,95*
Исходная Vps, м/с The original Vps, m/s	0,47±0,17	0,49±0,13 t1=1,45	0,50±0,16 t2=0,54
Увеличение Vps, % Increase Vps, %	9,6±2,94	10,1±3,27 t1=1,81	9,3±3,63 t2=1,80
Исходная Vvol, мл/мин The original Vvol, ml/min	91,5±31,17	88,2±28,62 t1=1,22	94,1±32,19 t2=1,51
Увеличение Vvol, % Increase Vvol, %	37,5±17,53	39,6±18,31 t1=1,31	36,2±17,82 t2=1,41

Примечание: t1 – значения критерия Стьюдента при сравнении с группой в целом, t2– значения критерия Стьюдента при сравнении III и IV степени ишемии; *(р<0,05).

При поступлении и проведении пациентам компьютерной капилляроскопии в области ногтевого ложа 1 пальца стопы пораженной конечности выявлено, что диапазон количества линейных капилляров у больных составил от 1 шт. на мм2до 6 шт. на мм2. Количество капилляров по площади составило минимальное значения – 5 шт. на мм2, максимальное значение – 19 шт. на мм2.

В таблице 3 представлены результаты исходной капилляроскопии у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей при поражении бедренно-подколенноберцового сегмента. Нами проведен анализ частоты различных диапазонов количества функционирующих капилляров при исходной капилляроскопии у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей при поражении бедренно-подколенно-берцового сегмента (табл. 4, 5).

Таблица 3

Исходное среднее количество функционирующих капилляров у больных c облитерирующим атеросклерозом артерий при бедренно-подколенно-берцовом поражении

Table 3

The initial average number of functioning capillaries in patients with obliterating atherosclerosis of the arteries with femoral-popliteal-tibial lesion

Степень ишемии конечности Degree of limb ischemia	Количество линейных работающих капилляров, на 1 мм2 Number of linear working capillaries, per 1 mm2	Количество работающих капилляров по площади, на 1 мм2 The number of working capillaries by area, per 1 mm2
III (n=101)	5,2±1,4	17,3±4,3
IV(n=34)	3,1±1,3	5,3±1,8

У пациентов с сохраненной конечностью исходное количество линейных работающих капилляров наиболее часто находится в диапазоне 4–5 шт. на 1 мм2 и более. При этом исходное количество работающих капилляров по площади находилось в диапазоне 11–15 шт. на 1 мм2. Значит, данные уровни диапазонов при исходной капилляроскопии можно принять за критерий, позволяющий прогнозировать эффективность реконструктивной операции (сохранность проходимости шунта).

Диапазон количества работающих капилляров по площади 6–10 шт. на 1 мм2 расценивался как пограничный, у данных пациентов при решении вопроса об операции предпочтение отдавали реконструктивно-восстановительной операции.

Обсуждение результатов исследования

Развитие облитерирующего атеросклероза обусловлено прогрессированием атеросклероза как системного процесса, что приводит к утяжелению эндотелиальной дисфункции и, как следствие, поражения микроциркуляторного русла.

Таблица 4

Частота различных диапазонов количества линейных работающих капилляров у больных c облитерирующим атеросклерозом артерий при бедренно-подколенно-берцовом поражении

Table 4

The frequency of different ranges of the number of linear working capillaries in patients with obliterating atherosclerosis of the arteries with femoral-popliteal-tibial lesion

Степень ишемии конечности Degree of limb ischemia	Диапазоны количества линейных работающих капилляров Ranges of the number of linear working capillaries
	до 3 шт. на 1 мм2 up to 3 pieces per 1 mm2	4-5 шт. на 1 мм2 4-5 pieces per 1 mm2	s 6 шт. на 1 мм 2 6 pieces per 1 mm2
III (n=101)	6	35	60
IV(n=34)	28	6	0

χ ² = 106,71 р<0,001

Таблица 5

Частота различных диапазонов количества работающих капилляров по площади у больных c облитерирующим атеросклерозом артерий при бедренно-подколенно-берцовом поражении

Table 5

The frequency of different ranges of the number of working capillaries by area in patients with obliterating atherosclerosis of the arteries with femoral-popliteal-tibial lesion

Степень ишемии конечности Degree of limb ischemia	Диапазоны количества работающих капилляров по площади Ranges of the number of working capillaries by area
	до 5 шт. на 1 мм2 up to 5 pieces per 1 mm2	6–10 шт. на 1 мм2 6–10 pieces per 1 mm2	11–15 шт. на 1 мм2 11–15 pieces per 1 mm2	П5 шт. на 1 мм2 15 pieces per 1 mm2
III (n=101)	11	20	30	40
IV(n=34)	27	5	0	0

χ ² = 105,36 р<0,001

Результаты исследования показали, что имеется статистически значимое увеличение уровня маркеров дисфункции эндотелия

(эндотелин-1, фактор Виллебранда), а также концентрации гомоцистеина и С-реактивного белка у пациентов с IV степенью ишемии по сравнению с III степенью ишемии.

Отмечено уменьшение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии во всех группах. Выявлены статистически значимые, более низкие показатели поток-зависимой дилатации в группе при IV степени ишемии.

У больных с III степенью ишемии конечности по данным компьютерной капилляроскопии количество линейных работающих капилляров составило 5,5±2,4 шт. на 1 мм2, и количество работающих капилляров по площади 16,7±5,3 шт. на 1 мм2, при IV степени ишемии количество линейных работающих капилляров составило 3,3±1,3 шт. на 1 мм2, и количество работающих капилляров по площади 5,7±2,8 шт. на 1 мм2. Отмечены статистически значимые различия между группами, показывающие ухудшение состояния микроциркуляторного русла при нарастании ишемии конечности.

Выводы

• 1.    Эндотелиальная дисфункция приводит к прогрессированию заболевания и, как следствие, поражению микроцирку-ляторного русла. Наиболее выраженные изменения выявлены при IV степени ишемии конечности.

• 2.    Компьютерная капилляроскопия является современным методом оценки состояния микроциркуляторного русла нижней конечности, позволяет установить степень его компенсаторных возможностей.

• 3.    Степень выраженности эндотелиальной дисфункции, как и поражение микроциркуляторного русла, находятся в прямой зависимости, что подтверждается лабораторными данными, эндотелийзависимой вазодилатацией плечевой артерии и компьютерной капилляроскопией.