Эндотелиальная дисфункция у больных хронической болезнью почек

Распространенность заболеваний почек сопоставима с такими социально значимыми заболеваниями, как гипертоническая болезнь, сахарный диабет и ожирение. По данным исследования NHANES, дисфункция почек достигает примерно 13,1% в общей популяции [3]. Признаки повреждения почек и/или снижение скорости клубочковой фильтрации выявляются как минимум у каждого десятого представителя общей популяции [14]. Результаты проведенных исследований в России показали, что снижение функции почек наблюдается у 36% лиц в возрасте старше 60 лет [8, 9]. Существенное влияние на развитие и прогрессирование хронической болезни почек (ХБП) оказывают инфекции, прием лекарственных препаратов, алкоголь, курение, состояние окружающей среды, климат, характер и традиции питания, генетические особенности населения данной популяции и др. [13, 16]. Сердечно-сосудистые осложнения являются основной причиной смерти пациентов с нарушенной функцией почек (на додиализном и диализном лечении). По данным нефрологических регистров разных стран, сердечно-сосудистые осложнения составляют до 48% в структуре смертности больных, находящихся на программном гемодиализе. В мировой литературе, посвященной проблеме кардиоваскулярных нарушений у больных с терминальной стадией ХБП, получающих заместительную почечную терапию, основное внимание уделяется ишемической болезни сердца (ИБС), нарушениям сердечного ритма, поражению клапанов сердца, перикардитам, артериальной гипертензии, нарушениям диастолической и

Курапова Марина Владимировна, аспирантка Низямова Алия Рифхатовна, аспирантка

Ромашева Екатерина Павловна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной терапии с курсом трансфузиологии

систолической функции левого желудочка, гипертрофии левого желудочка сердца [12]. Известно, что в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений у данной группы пациентов большое значение имеет нарушение функции эндотелия [5]. В соответствии с современными представлениями эндотелиальная дисфункция – это патологическое состояние эндотелия, в основе которого лежит нарушение продукции эндотелиальных факторов, при котором эндотелий не в состоянии обеспечить гемореологический баланс крови и приводящее к нарушению функций и органов и систем [10]. Эндотелиальная дисфункция является первым этапом развития атеросклероза, а у пациентов, получающих заместительную почечную терапию, ускоренный атерогенез подтвержден клиническими исследованиями [1, 2].

В настоящее время среди механизмов прогрессирования гломерулярных поражений почек существенное значение придают нарушениям функции эндотелия [4, 6]. Согласно экспериментальным данным, полученным Смирновым А.В. с соавторами, одним из факторов прогрессирования ХБП является нарушение зависимой от эндотелия вазодилатации [17,18]. Эндотелий-зависимая вазоконстрикция, в основном, связана с выработкой эндотелина-1 (ЭД-1), синтез которого стимулируется снижением напряжения сдвига, растяжением сосудистой стенки, норадреналином, тромбином, тяжелой гипоксией тканей, ангиотензином-II, ар-ги-нином, вазопрессином, брадикинином, инсулином, глюкокортикоидами, тромбоксаном А2, повышением внеклеточного калия, факторами роста (эндотоксином или интерлейкином-1, трансформирующим фактором роста b1) и др. Ингибирует продукцию эндотелина-1 небольшое число факторов (цГМФ, NO, предсердный и мозговой натрийуретический пептиды). В норме ЭД-1 синтезируется только при стимуляции эндотелия [18]. К косвенным показателям состояния эндотелиальных клеток относятся содержащиеся в крови субстанции, уровень которых коррелирует с эндотелиальной дисфункцией: С-реактивный белок (СРБ), липопротеиды низкой плотности, липопротеиды очень низкой плотности, гомоцистеин, асимметричный диметиларгинин (ADMA), липопротеин (а), ксантиоксидаза, интерлейкин-lß, фактор некроза опухоли α, интерлейкин-8 и другие [15]. СРБ, как центральный белок острой фазы воспаления, может усиливать продукцию других цитокинов, активировать систему комплемента, стимулировать захват ЛПНП макрофагами, усиливать адгезию лейкоцитов сосудистым эндотелием, т.е. увеличивать воспалительный каскад. При взаимодействии с другими провоспалительными медиаторами он участвует в привлечении моноцитов в зону атеросклеротической бляшки. По данным Framingham Study, уровни СРБ меньше 1 мг/л, 1-3 мг/л и больше 3 мг/л соответствовали низкому, умеренному и высокому риску развития сердечно-сосудистых событий [7]. Связь эндотелиальной дисфункции с поражением функции почек представляется закономерной, но является малоизученной. Особый интерес представляет зависимость снижения скорости клубочковой фильтрации от эндотелиальной дисфункции.

Цель работы: оценить степень выраженности эндотелиальной дисфункции у больных ХБП IIII стадий.

Для решения данной задачи было проведено одномоментное проспективное исследование. Обследовано 30 практически здоровых человек (средний возраст 30,9±1,7 года) и 91 больной ХБП, находившийся на стационарном обследовании и лечении в нефрологическом отделении Клиник Самарского медицинского государственного университета. Диагноз ХБП был верифицирован на основании данных осмотра больных, результатов лабораторных и ультразвуковых методов обследования, биопсии почки. Критериями исключения являлись возраст младше 18 и старше 65 лет, наличие сахарного диабета I и II типа, скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин., наличие онкологического процесса. Все пациенты, включенные в исследование, были разделены на 3 группы в зависимости от скорости клубочковой фильт-рации (СКФ), рассчитанной по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) [5]. Сравнительная характеристика групп по полу и возрасту представлена в таблице №1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика групп

Неравномерное распределение по гендерному признаку в группах с ХБП I и II стадии связано с тем, что основной причиной болезни являлись хронические воспалительные интерстициальные заболевания почек (хронический пиелонефрит и хронический тубуло-интерстициальный нефрит). С эпидемиологической точки зрения женщины болеют в 6 раз чаще мужчин в молодом и среднем возрасте в связи с анатомо-физиологическими и гормональными особенностями.

Кроме общеклинического обследования, принятого в нефрологическом стационаре, всем больным определяли уровень эндотелина-1 имму-ноферментным анализом с помощью тест-системы Biomedical ENDOTELIN (1-21) ЗАО «БиоХим-Мак». Исследовалась гемомикроциркуляция методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) на лазерном анализаторе капиллярного кровотока ЛАКК-02 производства НПП «Лазма» (г. Москва) с проведением окклюзионной пробы. Область исследования – зона Захарьина-Геда в точке, расположенной по срединной линии на 4 см проксимальнее шиловидных отростков локтевой и лучевой костей на задней (наружной) поверхности предплечья. Общее время проведения пробы – 11 минут, из них 5 минут – регистрация исходного кровотока, затем 3-х минутная окклюзия, и в течение последующих 3 минут регистрировалось восстановления кровотока после окклюзии. Для расчета средних значений изменений числовых параметров перфузии использовался математический аппарат обработки случайных процессов программного обеспечения LDF. Статистическую обработку количественных показателей проводили с использованием программы «STATISTICA 6.0» для Windows с использованием параметрических и непараметрических методов. Определяли среднее арифметическое значение (M), среднее квадратичное отклонение (σ), среднюю ошибку среднего арифметического (m). Различия считали достоверными при р<0,05. У больных ХБП I-II стадий уровень СРБ был достоверно выше, чем в контрольной группе и соответствовал средней степени риска кардиальных событий [7]. Среднее значение СРБ у больных ХБП III стадии ассоциировано с высоким риском кардиальных событий [7].

Примечание : *- здесь и далее различия статистически достоверны (р<0,05) по сравнению с группой контроля

Рис. 1. Величина С-реактивного белка в зависимости от стадии ХБП

Рис. 2. Уровень эндотелина-1 в зависимости от стадии ХБП

У больных ХБП выявлено увеличение уровня ЭД-1 по сравнению с группой контроля. На рис. 2 представлено увеличение уровня ЭД-1 по мере снижения скорости клубочковой фильтрации. Повышение уровня эндотелина-1 в крови подтверждает факт нарушения выработки вазоактивных веществ, то есть наличия у больных ХБП эндотелиальной дисфункции. Увеличение продукции ЭД-1 нарастает по мере снижения СКФ.

При анализе результатов ЛДФ-грамм было выявлено снижение средней перфузии в микро- циркуляторном русле (М) у больных ХБП вне зависимости от стадии по сравнению с контрольной группой (табл. 2). Минимальная средняя перфузия составляла 2,42±0,23 перф. ед. у больных ХБП I стадии. Повышение перфузии у больных ХБП III стадии может быть связано как с ослаблением артериолярного сосудистого тонуса, которое приводит к увеличению объема крови в артериолах, так и с явлениями застоя крови в венулярном звене. У больных с ХБП по сравнению с группой контроля выявлено достоверное снижение модуляции мик-роциркуляторного русла. Снижение среднего квадратичного отклонения амплитуды колебаний кровотока от значения показателя перфузии (σ) связано с механизмами регуляции микроциркуляции. Увеличение коэффициента вариации (Kv) у больных ХБП по сравнению с группой контроля ассоциировано с повышением нейрогенного и мио-генного тонусов сосудов в результате активации эндотелиальной секреции. Снижение коэффициента вариации в группе ХБП III стадии по сравнению с ХБП I стадии может свидетельствовать об уменьшении эндотелиальной секреции вазодилататоров.

Таблица 2. Показатели микроциркуляции

Рис. 3. ЛДФ-грамма больного ХБП III стадии:

1 – ЛДФ-грамма базального кровотока; 2 – период окклюзии; 3 – восстановление микроциркуляторного русла в постокклюзионном периоде

Во всех группах больных ХБП по сравнению с группой контроля выявлено уменьшение резерва кровотока (РКК), что может наблюдаться при увеличении притока крови в микроциркуля-торное русло и при явлениях стаза и застоя крови в венулах. При данных состояниях также отмечается увеличение числа функционирующих капилляров. Кроме того, при возникновении реактивной постокклюзионной гиперемии, часть кинетической энергии притекающих эритроцитов неизбежно расходуется на преодоление инертности форменных элементов, находящихся в состоянии стаза [11]. В связи с этим у больных ХБП наблюдается гиперемический гемодинамический тип микроциркуляции (рис. 3). Резерв кровотока у больных хронической болезнью почек прямо пропорционален скорости клубочковой фильтрации.

Выводы:

• 1.    Больные ХБП I и II стадий имеют средний риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а при снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 59 мл/мин/1,73м² (ХБП III стадии) риск развития кардиальных событий значительно возрастает.

• 2.    Выраженность эндотелиальной дисфункции, проявляющейся увеличением выработки ЭД-1, возрастает с уменьшением скорости клубочковой фильтрации.

• 3.    У больных ХБП наблюдается гиперемиче-ский гемодинамический тип микроциркуляции, связанный с застоем крови в венулах.

• 4.    Снижение скорости клубочковой фильтрации сопровождается нарушениями в микроциркуля-торном русле.