Эндотелиальная дисфункция у больных ревматоидным артритом на фоне лечения метотрексатом

В настоящее время для лечения ревматоидного артрита (РА) используют очень большое число препаратов с различной химической структурой и фармакологическими свойствами общими механизмами, действия которых является способность подавлять развитие воспаления [1, 3].

Среди современных лекарственных средств, использующихся для лечения РА, а также других ревматических и не ревматических воспалительных заболеваний особое место занимает метотрексат (МТ).

По отношению других эффектов МТ со стороны кардиоваскулярной системы существует мнение, что у пациентов с РА, леченных МТ, наблюдается снижение кардиоваскулярной летальности примерно на 60%, по сравнению с пациентами, получившими другие базисные противовоспалительные препараты [2], при этом благоприятное действие МТ на сердечно-сосудистую систему (ССС) могут быть связаны с основными фармакологическими эффектами этого препарата, а именно усилением образования аденозина. Установлено, что аденозин взаимодействуя с аденозиновыми рецепторами макрофагов, активирует ферменты, участвующие в метаболизме и транспорте холестерина из сосудистой стенки в печень [6].

В тоже время имеются данные о том, что у пациентов с РА, уже имеющих атеросклеротическое поражение сосудов, прием МТ ассоциируется с увеличением риска кардиоваскулярной летальности [5, 7, 8].

Следует отметить, что в литературе нет указаний на характер влияния МТ на функциональное состояние ССС, в частности кардиодинамические показатели в развитии кардиоваскулярных поражений у больных РА.

Исходя из этого целью исследования явилось изучение влияния МТ на показатели эндотелиальной дисфункции у больных РА.

Материалы и методы исследования: Нами были обследованы 102 больных РА находящихся на стационарном лечении в ревматологическом отделении Республиканского ревматологического Центра на базе I клиники ТМА. Диагноз РА верифицирован на основе классификационных критериев, предложенной Американской ревматологической ассоциации (АРА) [1987].Контрольную группу составили 20 здоровых лиц среднего возраста.

Среди обследованных 102 больных мужчин было – 10 (9,8%), женщин 92 (90,2%), больные молодого возраста до 30 лет составили более половины обследованных (54% случаев), остальные были среднего возраста – 46%.

В обследованной популяции больные с давностью болезни от 1 до 5 лет составили наибольшую группу (38,3%), на втором месте были больные РА с давностью болезни от 5 до 10 лет (34%). Если взять в совокупности до 5 лет в целом – этот показатель составил 56,0%. 66,7% больных применяли базисный препарат МТ, остальные 34 больных (33,3%) не получали МТ. Средняя доза (медиана) МТ за период исследования составляла 7,5 мг. Преднизолон принимали 80% больных в средней дозе 5,0 мг.

Изучение серопринадлежности по ревматоидному фактору (РФ) показало, что серопозитивное течении РА с определением РФ в общей популяции установлено у 67 больного (65,7%), а среди женщин данный показатель составил около 63%, мужчин несколько более 70%. Степень серопозитивности по титру РФ как в общей популяции, так у женщин и

Рис.1. Показатели ТИМ у больных ревматоидным артритом молодого возраста

мужчин в большинстве случаев (соответственно 42,2%, 43,4%, 30%) была выраженной. Умеренная серопозитивностьотмече-но у 13,7%, а более высокая степень в 9,8% случаев. У остальных – 35 больных (34,3%) имело место серонегативное течение с отсутствием РФ.

Известно, что в совокупности клинико-лабораторных сдвигов определяется суммарная активность воспаления, среди обследованных больных РА преобладала II степень активности воспалительного процесса – у 67,6% обследованных. У остальных больных степени имело место умеренная – I степень активности (19,6%) и высокая III степень активности (18,3%) воспалительного процесса. У мужчин сравнительно больше имело место I степень активности, тогда как у женщин II степень активности.

Системные проявления РА обнаружены у 21 больных РА, что соответствует 20,6%, из них внесуставные поражения у 8 больных (7,8%) к общей популяции 102 больных, и типа ревматоидных узелков у 13 больных, причем во всех случаях у женщин. Обнаружение системных поражений и проявлений РА указывает на подверженность поражению других органов и систем. В данном контексте изучение состояния кардиоваскулярной системы является актуальной.

Наиболее ранним признаком атеросклеротического поражения сосудов является эндотелиальная дисфункция [7], устанавливаемая по нарушению эндотелий-зависимой вазодилятации.

Ультразвуковое исследование сосудов экстракраниального отдела сонных и позвоночных артерий, плечевой артерии выполняли на дуплексном аппарате SoneScapeSSI 5000 (Китай) по методу D. Celermajer и соавт. [4] линейным датчиком 7,11Мгц, конвекс датчиком 3,5Мгц, кардиальным датчиком 2,5-5,0Мгц с определением извитости сосудов, линейной скорости кровотока, с анализом структуры стенок сосудов, толщины комплекса интима-медиа (ТИМ), наличия атеросклеротических бляшек (АСБ) и степени стеноза. Нормальной считали величину ТИМ не более 0,9 мм.

Нами проведено дуплексное исследование экстракраниального отдела сонных и позвоночных артерий выполняли с определением извитости сосудов, линейной скорости крово- тока с анализом толщины комплекса интима-медиа, наличия атеросклеротических бляшек и степени стеноза нормальной считали величину ТИМ не более 0,9 мм (рис. 1).

Как видно из представленного рисунка, изменения сонных и позвоночных артерий у больных РА в молодом возрасте характеризовались увеличением ТИМ, не редким нахождением атеросклеротических бляшек, извитостью сонных и позвоночных артерий. При дуплексном исследовании бронхеоце-фальных артерий увеличение ТИМ выявлено у 29,4% больных РА.

Увеличение ТИМ было чаще у больных старше 30 лет (Р<0,01), не зависело от давности болезни, ассоциировалось с серопозитивным вариантом течения РА (Р<0,05), также ассоциировалось увеличением ТИМ с возрастом начала болезни – при начала болезни после 20 лет достоверно увеличивалось (Р<0,01). У больных принимавших МТ в течение до 2-х лет показатели были выше (Р<0,05), чем у не принимавших МТ, что связано скорее всего применением индуцирующих доз ремиссию, что подтверждается снижением показателей у больных более длительно принимавших. В группе больных не принимавших МТ показатели ТИМ было достоверно ниже (Р<0,05).

У всех больных РА определялись УЗ признаки изменения в стенке плечевой артерии. Плечевая артерия в большинстве случаев имела неровный внутренний контур, выявлено неравномерное утолщение КИМ, а у 5% больных были выявлены пролонгированные неравномерные пристеночные гиперэхогенные наложения, без стенозирования сосуда. Достоверно шире, чем в контрольной группе (р<0,05), был просвет плечевой артерии как в диастолу, так и в систолу. Достоверно снижен относительный систолический прирост (OCП), что свидетельствовало об увеличении жесткости стенки плечевой артерии у больных РА, вероятно, связанном с морфологическими изменениями в ней [4] (таблица 1).

Более широкий просвет плечевой артерии у больных РА коррелировал с уровнем СРБ, титром РФ, величиной холестерина, триглицеридов, что согласуется с данными других авторов [2].

У больных РА при проведение пробы с реактивной гипере-

Характеристика просвета плечевой артерии у лиц контрольной группы и больных РА (М±m)

Таблица 1

Показатель	Контроль (n=20)	Больные РА (n=36)	Р
ПСd см	0,34±0,0023	0,41±0,012*	<0,01
ПСc см	0,37±0,01	0,45±0,031*	<0,05
ОСП	0,066±0,04	0,41±0,013*	<0,01
Vp cм/с	97±3,67	88±3*	<0,05
Vm cм/с	26,8±1,23	32±1,1*	<0,05
Vобмл/мин	2,25±0,25	3,31±0,13*	<0,05
% ПСd 15	11,56±0,76	0,5±0,34*	<0,01
% ПСd 60	13,4±1,12	8,1±0,60*	<0,01
%Vp 15	21±4	17±3*	<0,05
%Vm 15	47±7	45±6*	<0,05
%Vоб15	51±7	48±7*	<0,05

Примечание:

ПСd – просвет сосуда в диастоле ПСc – просвет сосуда в систоле

Vp – пиковая скорость

Vm – средняя скорость

Vоб – объемная скорость мией отмечена, достоверно меньшая максимальная вазодилятация по сравнению с контрольной группой. Она составила в среднем 8,1±0,60%, в то время как у здоровых лиц равнялась – 13,4±1,12%. Средние значения скоростей кровотока Vp, Vm, Vоб достоверно возрастали, начиная с 15-й сек снятия окклюзии. На основания анализа ответа сосудистой стенки на пробу с реактивной гиперемией к I группе были отнесены больные с развитием вазодилятации сразу после устранения окклюзии (64,8%) [4]. Данную реактивность следует считать нормальной. Ко II группе были отнесены больные с вазоспастической реакцией (35,2%). Этот тип реагирования явилось как патологический.

Анализ реактивности плечевой артерии в зависимости от клинических проявлений РА показал, что больные не отличались между собой по характеру течения заболевания, активности процесса, наличию внесуставных проявлений, серопре-надлежности (таблица 2).

В то же время выявлено различие между исследуемыми группами в зависимости от длительности заболевания. Патологическая реактивность регистрировалась чаще в первые годы от начало заболевания и через 10 лет, тогда как в интервале от 5 до 10 лет функция эндотелия у больных чаще была

Таблица 2

Клиническая характеристика больных с РА		Типы реагирования ПА
		n=	36	II n=66
		Абс. число	%	Абс. число	%
Течение	Быстропрогрессирующий	1	2,77	3	4,55
	Медленно прогрессирующий	35	97,22	63	96,45
Серопозитивность по РФ	Серопозетивный	21	58,33	40	60,6
	Серонегативный	15	41,66	26	39,4
Активность, степень	1	6	16,66	10	15,1
	2	23	63,88	42	63,6
	3	7	19,44	4	6,06
Возраст больных, лет	До 20 лет	12	33,33	18	27,3
	20-30 лет	16	44,44	44	66,66
	30-40 лет	8	22,22	4	6,06
Длительность заболевания, лет	1-5лет	9	25	10	15,1
	5-10лет	9	25	51	77,3
	>10лет	18	50	5	7,6
Внесуставные проявления	имеются	7	19,44	12	18,2
	Нет	29	80,55	54	81,8
Базисная терапия	с МТ	20	55,55	48	72,7
	без МТ	16	44,44	18	27,3

Примечание: *Р<0,05 достоверное различие между группами с МТ и без МТ

Типы реагирования плечевой артерии при проведение пробы с реактивной гиперемией у больных ревматоидным артритом в зависимости от клинических проявлений

нормальной. Также у больных принимавших МТ больше 2 лет чаще выявлялось патологическая реактивность.

Выводы:

• 1.    Кардиальная патология часто протекает субклинически – при этом клинические изменения со стороны сердца, как правило, минимальные и редко выходят на первый план в общей картине болезни.

• 2.    У больных РА молодого возраста применение метотрексата чаще ассоциировалось увеличением толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и извитостью сонных и позвоночных артерий у 31,4% больных.

• 3.    Атеросклеротические бляшки обнаружены в 1,5 раза чаще на фоне применения метотрексата, с локализацией главным образом, в устье внутренней сонной артерии. Стенозы сонных артерий у больных РА были гемодинамически незначимы.

Таким образом, у больных РА получавших МТ имеет место частое развитие эндотелиальной дисфункции, ассоциированной со структурно-функциональными изменениями сердца и сосудов, свидетельствующим о раннем развитии атеросклероза и морфофункциональных изменений со стороны сердца у значительной части лиц молодых больных (36,3%). Эти данные указывают на необходимость применения патогенетических средств при применении МТ кардиопротекторного и метаболического характера.