Эндотелиопатия сосудов легких в динамике развития COVID-19

С тех пор, как мир столкнулся с распространением Новой коронавирусной инфекции (SARS-CoV-2), объявленной в марте 2020 г. ВОЗ пандемией, произошло много событий. Вначале исследователи Китая и других стран занимались изучением эпидемиологического распространения возбудителя. Параллельно анализировалась и обобщалась клиническая информация, касающаяся пациентов с различными формами COVID-19 – легкой, среднетяжелой, тяжелой, изучались особенности иммунологического ответа при данной инфекции [1].

Для идентификации возбудителя SARS-CoV-2 выполнялись молекулярно-генетические исследования (в том числе ПЦР-диагностика), которая позволила выявить 7 штаммов или групп (клайдов) – GR, G, GH, O, S, L, V [2].

Вместе с тем первые сообщения о летальных исходах в разных странах мира и выполняемые патологоанатомические исследования (минимально-инвазивные или классические аутопсии) способствовали развитию пониманию патогенеза и морфогенеза COVID-19 [3–5].

Для внедрения возбудитель SARS-CoV-2 использует S-протеин своей клеточной мембраны и рецептор к ангиотензин-превращающему ферменту 2-го типа (ACE2) клетки-хозяина. Далее с помощью трансмембранной сериновой протеазы 2 (TMPRSS2) и катепсина L осуществляется внутриклеточное проникновение вируса [6].

Важно отметить, что в норме наибольшее количество рецепторов ACE2 имеется в эндо-телиоцитах сосудов и перицитах миокарда, что предопределяет прямое цитопатическое действие вируса на указанные клеточные элементы. Кроме того, ACE2-рецепторы могут быть представлены в альвеолярном эпителии – I, II типа, моноцитах и макрофагах [7, 8].

Прямое цитопатическое действие вируса SARS-CoV-2 реализуется путем активации механизмов апоптоза, пироптоза, с помощью каспаз-3, каспаз-1, что является причиной развития эндотелиально-эпителиально-макрофагальной дисре-гуляции с последующей секрецией провоспали-тельных цитокинов (интерлейкинов – IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a) [7, 9].

Таким образом, уже на ранних этапах попадания вирусных частиц SARS-CoV-2 в клетки эндотелия сосудов, моноциты, макрофаги, аль-веолоциты происходит сосудисто-иммунная ди-срегуляция, в основе которой лежит синдром активации макрофагов (MAS-синдром) с развитием цитокинового «шторма».

Однако не следует забывать о роли эндо-телиопатии сосудов в развитии повышенной сосудистой проницаемости и рекрутирования новых популяций моноцитов, макрофагов, полиморфно-ядерных лейкоцитов (нейтрофильные «ловушки») в генезе цитокинового «шторма» [10, 11].

Вирусное повреждение эндотелия сосудов с развитием эндотелиопатии, гемореологические нарушения с развитием гиперкоагуляции способствуют микротромбообразованию сосудов с развитием сосудистых осложнений – повреждению миокарда, тромбозу ветвей легочной артерии, острому респираторному дис-тресс-синдрому (ОРДС) [10, 12].

В случае инфекции SARS-CoV-2 отмечается блок экспрессии ACE2 и его деструкция за счет металлопротеиназы 17 (ADAM17), что нарушает баланс рецептора ACE2 в клетках эндотелия сосудов, тем самым способствует увеличению концентрации ангиотензина II в сыворотке крови [7–9, 13].

Другим механизмом развития эндотелиальной дисфункции является оксидативный стресс, с избыточным накоплением в клетках эндотелия продуктов перекисного окисления липидов. Рассматривается механизм повреждения клеток органов-мишеней за счет рецепторов CD147 [2].

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ ПОРАЖЕНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ ПРИ COVID-19

Согласно результатам патологоанатомических исследований разных авторов, известно, что основными органами-мишенями при COVID-19 являются слизистая оболочка носоглотки, трахеи, бронхов, нижних отделов легких с вовлечением альвеол [2, 4, 5].

Некоторые авторы предлагают выделять экссудативную и пролиферативную стадии развития пневмонии при COVID-19 [5].

В то же время, по мнению Ф. Г. Забозлаев и соавт., ОРДС при COVID-19 интерстициальной пневмонии отличается от классической схемы развития диффузного альвеолярного повреждения и имеет 3 стадии с учетом времени развития заболевания [3].

Интересным представляется вывод авторов о наличии синхронного поражения респираторного тракта и микроциркуляторного русла с развитием в ранние сроки развития заболевания обструктивных тромбовоспалительных процессов, с последующим возникновением этих изменений в сосудах более крупного диаметра [3].

По мнению S. B. Polak с соавт., проведенный анализ образцов легких больных COVID-19 позволил выделить 3 основных патогистологи-ческих вариантов повреждения легочной ткани:

• 1)    эпителиальные изменения с диффузным альвеолярным повреждением (85 %);

• 2)    сосудистый паттерн с поражением микрососудов (59 %);

• 3)    фиброзный паттерн с интерстициальным фиброзом (22 %).

По мнению исследователей, эпителиальные и сосудистые паттерны могут присутствовать на всех стадиях симптоматического COVID-19, тогда как фиброзный паттерн появляется с 3-й недели заболевания [14].

В настоящее время, по данным отечественной и зарубежной литературы, имеются разные подходы к анализу патологоанатомических изменений в легких при COVID-19, учитывающие стадии (экссудативную, пролиферативную, возможно фибротическую), время развития заболевания, спектр клеточных реакций, различные паттерны (эпителиальный, сосудистый, фиброзный). Данные подходы к изучению аутопсийного материала легких позволяет оценить динамику морфологических изменений в легких при данной вирусной инфекции и высказать суждение относительно риска развития осложнения (легочных и внелегочных).

ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭНДОТЕЛИОПАТИИ В ДИНАМИКЕ РАЗВИТИЯ COVID-19

Несмотря на наличие достаточного количества публикаций, посвященных патологоанатомическому изучению легких при COVID-19, в том числе и в разные сроки развития заболевания, морфологические изменения в сосудах легких различного калибра малоизучены. Так, по мнению ряда авторов, при COVID-19 пневмонии имеются тромбы в мелких ветвях легочных артерий, вен, кровоизлияния в ткани легких [2–5].

Некоторые авторы полагают, что возникающие тромбовоспалительные процессы в мик-роциркуляторном русле легких могут быть локальными или носить генерализованный характер, а в пролиферативной стадии заболевания подобные патологические процессы могут распространяться на сосуды более крупного диаметра, приводя к развитию тромбозов и тромбоэмболических осложнений [2].

По мнению некоторых исследователей, в отдельных наблюдениях в сосудах легких при COVID-19 могут отмечаться явления васкулита в виде периваскулярных плотных лимфоидных муфтообразных инфильтратов [2, 12].

Однако, в целом по данным литературы, патологоанатомическое описание сосудов легких при COVID-19 пневмонии мало представлено.

В этой связи выполненное нами сравнительное морфологическое исследование изменений сосудов легких при COVID-19 в разные сроки летальных исходов представляется крайне интересным и перспективным [6].

Основой нашего научного исследования явился секционный материал 40 умерших больных с верифицированными методами прижизненной диагностики (ПЦР, компьютерная томография легких), а также по результатам аутопсии и патогистологического исследования.

Для оценки патоморфологических изменений в сосудах при COVID-19 мы выделили несколько временных промежутков от начала заболевания: до 14 суток, 15–21 суток, 22–28 суток от начала заболевания. Среди патологических признаков поражений сосудов лёгких были стаз эритроцитов, альтерация эндотелиоцитов, тромбоз, нейтрофильная инфильтрация стенок сосудов, фибриноидные изменения, гиперплазия эндотелия, регенерация эндотелия.

При микроскопическом изучении сосудов нами был разработан диагностический алгоритм с оценкой степени выраженности следующих гистологических параметров:

• 1)    нарушений кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла (стаз, полнокровие);

• 2)    выраженности проницаемости сосудов (плазматическое пропитывание, фибриноидные изменения, в том числе фибриноидный некроз);

• 3)    выраженности тромбоза с учетом морфологического строения, отношения к просвету сосудов;

• 4)    выраженности клеточной инфильтрации стенок сосудов (нейтрофильная, лимфоцитарная, гистиоцитарная);

• 5)    альтерации эндотелиоцитов сосудов;

• 6)    компенсаторно-приспособительных реакций в стенках сосудов (регенерация, гиперплазия) [6].

На собственном материале мы показали, что в течение первых 14 дней от начала заболевания наибольшие изменения отмечались в сосудах микроциркуляторного русла с развитием острых циркуляторных расстройств (стаз, резкое полнокровие). В стенках капилляров, мелких артерий имелись признаки дистрофии (эндотелиоз) и некроза отдельных эндотелиоцитов [6].

На 15–21-е сутки развития COVID-19 пневмонии в стенках капилляров, мелких артерий отмечались фибриноидное набухание и некроз с нейтрофильной инфильтрацией, образованием обтурирующих фибриновых и смешанных тромбов. Обращало внимание, что волокнистый каркас стенок сосудов мелкого и среднего калибра был сохранен, что, вероятно, указывало на поверхностный характер повреждения сосудов.

Интересным является тот факт, что к концу 3-й недели развития COVID-19 пневмонии отмечалась резко выраженная нейтрофильная инфильтрация альвеол с деструкцией межальвеолярных перегородок. Мы полагаем, что подобные изменения были обусловлены повышенной сосудистой проницаемостью в связи с деструктивными изменениями клеток эндотелия, с последующим лейкодиапедезом и экстраваскуляр-ной нейтрофильной инфильтрацией.

В сроки 22–28 дней развития COVID-19 пневмонии в мелких артериях, капиллярах наблюдались признаки регенерации и гиперплазии эн-дотелиоцитов с формированием очаговой инти-мальной гиперплазии.

В просветах сосудах мелкого калибра сохранялись обтурирующие тромбы смешанного строения или содержащие фибрин. Периваскулярно отмечались очаги интерстициального фиброза с образованием фиброзных узелков, что вероятно, указывало на развитие фибротической стадии интерстициальной пневмонии [6].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенный анализ отечественной и зарубежной литературы, посвященной роли эндо-телиопатии при COVID-19, выявил ключевую роль васкулярного фактора в генезе данной патологии. Несомненным является тот факт, что эндотелиальные клетки сосудов легких, как основная мишень поражения при COVID-19, участвуют в поддержании гомеостаза и поэтому клеточная альтерация приводит к дисрегуляции иммунного ответа с развитием MAC-синдрома, нарушению свертываемости крови с образованием тромбов, активацией РААС [2–5, 8]. В то же время морфологические события, возникающие при воздействии SARS-CoV-2 на клетки-мишени, в разные сроки развития COVID-19 у пациентов до конца не изучены [1, 8].

На наш взгляд, основным в патогенезе данной вирусной пневмонии следует считать прогрессирующую эндотелиопатию, которая наиболее выражена в течение 3-й недели заболевания и характеризуется выраженными нарушениями сосудистой проницаемости (фибриноидное набухание и некроз), с нейтрофильной инфильтрацией и образованием обтурирующих фибриновых или смешанных тромбов в сосудах мелкого и среднего калибра. На 4–5-й неделе развития COVID-19 отмечается перестройка эндотелио-цитов сосудов с развитием очаговой гиперплазии и регенерации, что, по-видимому, способствует гемореологическим нарушениям [6, 10].

Учитывая полученные результаты патологоанатомических исследований сосудов легких при COVID-19, можно полагать, что структурные изменения, возникающие в динамике развития заболевания, могут помочь прогнозированию в клинике неблагоприятных осложнений (инфаркты легких, миокарда, прогрессирующий тромбоз, тромбоэмболия легочной артерии) [6, 8].