Эноксапарин при плановых чрескожных коронарных вмешательствах

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) играет ведущую роль в заболеваемости и смертности взрослого населения Российской Федерации. Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) считаются одним из эффективнейших способов устранения симптомов ИБС, уменьшения риска таких серьезных осложнений, как инфаркт миокарда (ИМ) и смерть. Это обусловлено не только улучшением техники выполнения данных вмешательств и постоянным совершенствованием используемых устройств, но и применением наиболее эффективных анти-тромботических препаратов, модернизации режимов их назначения. Практика показывает, что такой подход способствует улучшению непосредственных и отдаленных результатов при ЧКВ [4].

Известно, что любое ЧКВ, в том числе и стентирование, даже при самом безупречном выполнении, травмирует эндотелий сосуда и запускает механизм тромбообразования, становясь причиной внутрикоронарного тромбоза с различными клиническими проявлениями: от приступов стенокардии до обширного инфаркта миокарда и внезапной смерти. Помимо этого, сам стент как инородное тело, находящийся интравазально, может стать причиной тромбообразования [1].

По классификации Академической ассоциации научных исследований (ARC), по срокам развития тромбоза стента дифференцируют острые тромботические осложнения, возникающие во время выполнения ЧКВ и в ближайшие сутки после них, подострые - в течение последующего месяца. Поздние тромбозы (до 12 месяцев) и очень поздние тромбозы (более 1 года) в зоне вмешательства чаще всего обусловлены явлением рестенозирования вследствие разрастания неоинтимы и дальнейшего прогрессирования атеросклеротического процесса [6, 15].

Признано, что антитромботическое лечение следует начинать до внутрикоронарного вмешательства и продолжать после его завершения. Оно включает в себя назначение как ан-тиагрегантов (ацетилсалициловая кислота, тиенопиридины и ингибиторы GP Ilb/IIIa рецепторов тромбоцитов), так и антикоагулянтов, которые применяются непосредственно на этапе выполнения ЧКВ [3, 8].

С учетом быстрого роста количества ЧКВ в России, распространенного применения стентирования (по данным Комиссии по Коронарному Кровообращению Европейского Общества Кардиологов - Working Group on Coronary Circulation за последние 5 лет количество стентирований составляет более 80% от всех ЧКВ в Европе) актуален поиск более простой технологии антикоагулянтной профилактики тромботических осложнений во время выполнения коронарных вмешательств. Применяемая до настоящего времени стандартная схема гепаринизации нефракционированным гепарином (100 Ед/кг болюсом перед началом процедуры и в дальнейшем введение дополнительных доз до достижении уровня АСТ более 300 с) требует постоянного мониторирования эффективности антикоагулянтной терапии и ведет таким образом к усложнению манипуляции. Антикоагулянтный эффект при применении нефракци-онированного гепарина (НФГ) в равных дозах очень вариабелен у разных пациентов, что снижает прогнозируемость и управляемость гепаринизации. Эти отрицательные моменты могут быть нивелированы применением эноксапари-на - низкомолекулярного гепарина (НМГ). Хотя НМГ - это продукт стандартного нефракциони-рованного гепарина и во многом схож с ним, но его главными преимуществами перед НФГ являются: большая комплексная антикоагулянтная активность и эффективность; быстрое и равномерное всасывание при подкожном введении;

меньшая способность связываться с белками плазмы крови, эндотелиальными клетками, макрофагами и инактивироваться тромбоцитарным фактором IV; большее время полураспада, длительный и предсказуемый эффект, отсутствие необходимости в лабораторном контроле [2, 5, 7].

Выбор эноксапарина из ряда других НМГ обусловлен, с одной стороны, тем, что его антикоагулянтные свойства более изучены и ожидание нежелательных осложнений менее вероятно. С другой стороны, в настоящее время нет общепризнанных наработанных методик и рекомендаций по антитромботическим режимам применения эноксапарина во время ЧКВ со стентированием. В исследованиях ESSENCE [11], CRUISE [10], INTERACT [14], SYNERGY [12] проведено сравнение НМГ с НФГ, и их результаты весьма противоречивы. Тем не менее в одном из последних исследований PCI-ExTRACT-TIMI 25 [9, 13] подтверждается, что эноксапарин не только позволяет переводить пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST в лабораторию катетеризации без необходимости в дополнительном подавлении антитромбина и дальнейшего мониторирования гемостаза при катетеризации, в связи с чем является более привлекательной и практичной альтернативой сложной и ненадежной процедуре антикоагулянтной терапии НФГ. Данные исследования STEEPLE [16], показывая преимущество безопасности эноксапарина в сравнении с НФГ при ЧКВ, подтверждают это.

Профилактическое использование НМГ не требует лабораторного контроля. При лечебном применении НМГ контроль дозирования не может быть осуществлен по активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ), поскольку НМГ, в отличие от НФГ, обладают преимущественно анти-Ха действием. Оценка анти-Ха активности с использованием хромогенного субстрата не входит и в международные протоколы [5].

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Под наблюдением находилось 94 пациента с ИБС в возрасте 33-75 лет. Критериями включения в исследование служили стабильная стенокардия напряжения I-IV ФК по Канадской классификации кардиологов (CCS), предстоящее ЧКВ со стентированием. Критерии исключения: острый коронарный синдром (ОИМ и нестабильная стенокардия), ожирение высокой степени, тяжелая почечная недостаточность, беременность.

Диагностика ИБС, оценка состояния миокарда и коронарного русла при определении показаний к ЧКВ осуществлялась на основании клинических, инструментальных (электро-, эхокардиография, пробы с физической нагрузкой) и инвазивных (селективная коронарная ангиография) методов обследования. В ходе оперативного лечения использовались современные технологии ЧКВ со стентированием.

Выделено две группы пациентов, различаемых по режиму антикоагулянтной терапии на этапе операции: подкожное введение эноксапарина (группа I, n=46) и внутривенное введение НФГ (группа II, n=48). Дезагрегантная терапия у всех больных перед ЧКВ включала в себя назначение клопидогреля в дозировке 75 мг в сутки в среднем за 4,4±2,8 дней до эндоваскулярного вмешательства с нагрузочной дозой препарата 300 мг в первый день приема. Применение клопидогреля сочеталось с одновременным приемом ацетилсалициловой кислоты в дозировке тромбоАССа 50-100 мг или кар-диомагнила 75-150 мг в сутки.

В I группе вводился клексан (эноксапарин натрия) фирмы Sanofi Aventis (Франция) однократно подкожно в дозировке 1 мг/кг массы тела (средняя доза 84,1±13,8 мг) в среднем за 3,4±2,3 ч до вмешательства без дальнейшей гепаринизации в рентгеноперационной. Контроль гипокоагуляции в I группе осуществлялся только клинически. В качестве антикоагулянтной терапии во второй группе традиционно использовался НФГ. Применялся гепарин-на-трий фирмы B. Braun (Германия), который вводился внутривенно в дозировке 100 ЕД на кг массы тела непосредственно перед ЧКВ в рентгеноперационной. Контроль степени гипокоагуляции осуществлялся на основании определения активированного времени свертывания (activated clotting time - ACT) прибором HemoTec. Допустимым уровнем гипокоагуляции для выполнения ЧКВ считался АСТ > 250 с. При ЧКВ протяженностью в 1 ч и более контроль антикоагуляции повторялся и при снижении АСТ менее 250 с производилась дополнительная гепаринизация 1000-2500 ЕД гепарина до достижения необходимого уровня АСТ. В начале ЧКВ уровень АСТ составлял в среднем 327,1±95,2 с.

Клиническая и функциональная характеристика обследованных больных по группам представлена в табл.1.

Оценивались непосредственные, ближайшие через 1 месяц и отдаленные через 12 месяцев результаты ЧКВ. Отслеживались осложнения антикоагулянтной терапии: малые и большие

Таблица 1

Характеристика обследованных больных

Таблица 2

Ангиографическая характеристика больных

Кол-во пораженных артерий I группа (п=46) II группа (п=48) Р Однососудистое 28 (60,9%) 26 (54,2%) 0,65 Двухсосудистое 13 (28,3%) 17(35,4%) 0,60 Трехсосудистое 5 (10,8%) 5 (10,4%) 0,79 кровотечения. Большим кровотечением считалась кровопотеря, повлекшая смерть пациента, либо ретроперитонеальная гематома, либо кровотечение, потребовавшее гемотрансфузии, либо снижение концентрации гемоглобина > 50 г/л от исходного. К малым кровотечениям относились видимые кровотечения, не отвечающие критериям больших. Положительный клинический эффект ЧКВ выражался в исчезновении стенокардии или снижении ее выраженности на два и более ФК. В процессе наблюдения че рез 1 и 12 месяцев оценивалась клиническая эффективность ЧКВ на тот момент, частота неблагоприятных сердечных событий (ИМ, повторная реваскуляризация и смерть).

Статистическая обработка полученных результатов исследования проведена с помощью программы медико-биологической статистики «Биостатистика» с использованием критерия с2-Пирсона и критерия достоверности р.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Обследованные группы пациентов не различались между собой по возрасту, массе тела, половой принадлежности, функциональному классу стенокардии, фракции выброса (по ЭхоКГ), сопутствующей патологии.

Ангиографическая характеристика больных представлена в табл. 2. Преобладали пациенты с гемодинамически значимым стенозированием (>50%) одной коронарной артерии над количеством пациентов с трехсосудистым поражением, что, естественно, обусловлено особенностями отбора больных на ЧКВ, а не спецификой поражения коронарного русла в целом. Группы не отличались по количеству пораженных артерий.

Для ЧКВ использовались как трансфеморальный, так и трансрадиальный доступы. В I группе на долю трансфеморального доступа пришлось 91,3% (42 случая). Во II группе также доминировал трансфеморальный доступ - 83,3% (40 случаев) (p=0,40).

В соответствии с модифицированным вариантом классификации ACC/AHA (1993) все сужения коронарных артерий, подвергнутые стентированию, были распределены на три типа: A, B и C. Стентированию в I группе подверглись 58 стенозов, во II - 62 (табл. 3). Преобладали стенозы типа В и С (соответственно, по группам 94,8 и 93,5%) (p=0,93). Однако среди стенозов этих типов, окклюзий подвергнутых реканализации с последующим стентированием, во II группе было несколько больше, чем в первой (22,6 против 17,2%) (p=0,62). Средняя степень стенозирования подвергшихся стентированию коронарных артерий в I группе равнялась 84,2±13,4%, во II - 85,4±13,9% (p=0,63).

Среди больных I группы вмешательства на передне-нисходящей артерии (ПНА) осуществлены в 29 случаях (50%), правой коронарной артерии (ПКА) - 22 (37,9%), огибающей артерии (ОА) - 7 (12,1%). Во II группе также большинство стентирований пришлось на ПНА - 32 случая (51,6%) (p=0,99), в ПКА стенты были

Таблица 3

Анатомо-морфологическая характеристика стенозов, подвергнутых ЧКВ

Показатель 1 группа (п=46) II группа (п=48) Р Общее число стенозов 58 62 типа А 3 (5,2%) 4 (6,5%) 0,93 типа В 52 (89,6%) 53 (85,4%) 0,68 типа С 3 (5,2%) 5(8,1%) 0,79 окклюзии 10(17,2%) 14 (22,6%) 0,62 Локализация стенозов ПНА 29 (50%) 32 (51,6%) 0,99 ПКА 22 (37,9%) 21 (33,9%) 0,78 ОА 7 (12,1%) 9 (14,5%) 0,90 Средняя степень стенозирования, % 84,2±13,4 85,4±13,9 0,63 имплантированы 31 (33,9%) больному (p=0,78), в 9 (14,5%) наблюдениях стентирование выполнялось в бассейне ОА (p=0,90). По анатомо-морфологическим характеристикам стенозы двух групп не отличались друг от друга (табл. 3).

Всего у 94 пациентов обеих групп коррекции подверглось 120 стенозов. Имплантировано 125 стентов. Расхождение в количестве стенозов с количеством коронарных протезов объясняется тем, что продленные стенозы (>33 мм) приходилось покрывать двумя стентами, напротив, расположенные рядом тандемные стенозы кор-регировались установкой одного стента.

В I группе (n=46) для коррекции 58 стенозов был имплантирован 61 стент (табл. 4). Из них 33 стента (54,1%) были с лекарственным покрытием (DES) диаметром от 2,5 до 3,5 мм и длиной от 13 до 33 мм. В остальных 45,9% случаях имплантированы металлические матричные стенты (BMS) диаметром от 3,5 до 4,0 мм и длиной от 9 до 33 мм. 15 стентов (24,6%) имплантировано прямым методом без предварительной дилатации стеноза баллонным катетером. Средний диаметр имплантированных стентов составил 3,4±0,4 мм.

Во II группе (n=48) для коррекции 62 стенозов было использовано 64 стента. Из них 39 (60,9%) составляли стенты DES (p=0,55) диаметром от 2,5 до 3,5 мм и длиной от 13 до 33 мм. В 25 (39,1%) случаях установлены стенты BMS (p=0,55) диаметром от 3,0 до 4,0 мм и длиной от 8 до 28 мм. Прямым методом имплан тировано 20 (31,3%) стентов (p=0,53). Средний диаметр всех использованных стентов во второй группе составил 3,3±0,4 мм, что практически идентично по сравнению с I группой (p=0,17).

Все выполненные вмешательства со стентированием в обеих группах оказались успешными. Средняя протяженность стентированного сегмента венечной артерии у пациентов I группы достигала 23,4±6,2 мм, во II группе -24,0±7,9 мм (р=0,64). При этом средний минимальный диаметр стентированного сегмента артерии составил в I группе 3,5±0,5 мм, во II группе - 3,4±0,4 мм (р=0,22). В ходе реализации ЧКВ не отмечено ни одного случая острого тромбоза стентированной артерии или внутрисосудистой диссекции.

Заслуживает особого внимания анализ допустимого времени для удаления интродьюсе-ров из бедренной артерии после вмешательства у пациентов двух групп. В свою очередь при трансрадиальном доступе интродьюсеры извлекались в обеих группах сразу же после окончания процедуры без определения контрольной АСТ. Трансфеморальный доступ в I группе (n=46) использован в большинстве случаев -42 (91,3%). И среди этих больных интродьюсеры удалялись в среднем через 172,5±73,2 мин без контрольного определения времени АСТ. Во второй группе (n=48) у 40 пациентов (83,3%) с трансфеморальным доступом интродьюсеры извлекались в среднем через 364,9±318,0 мин, когда АСТ достигало значений, безопасных в плане возможных кровотечений из места пункции и в среднем составляло 126,6±41,6 с (p=0,001) (табл. 5).

Частота больших кровотечений из места пункции составила в I группе один случай (2,2%), во II группе - два (4,2%) случая, (p=0,97). Малые кровотечения встретились в I группе в двух случаях (4,3%), во II - в девяти (18,8%) случаях (p=0,06). Это повлияло на сроки госпитализации. Анализ имеющегося материала достоверно показал, что при применении НМГ сокращается время пребывания больного в стационаре после ЧКВ. Так, среднее время нахождения больных в стационаре после ЧКВ в I группе составило 2,6±1,8 суток, во II группе - 3,7±2,5 суток (p=0,02) (табл. 5).

В ближайшем послеоперационном периоде (1 месяц) не отмечено ни одного случая подострого тромбоза стентов, неблагоприятных сердечных событий (ИМ, экстренная повторная реваскуляризация и смерть), что продемонстрировало безопасность методики ЧКВ, в том числе и на фоне НМГ. Клинический эффект ин- тервенционных вмешательств на этом этапе достигнут у 97,8% пациентов I группы и 97,9% пациентов II группы (p=0,49).

Отдаленные клинико-функциональные результаты ЧКВ со стентированием прослежены у всех больных обеих групп через 12 мес. Все пациенты на протяжении указанного периода продолжали прием антитромботической терапии в комбинации аспирина и клопидогреля. В ходе динамического наблюдения также не встретилось ни одного случая нежелательных сердечных событий (ИМ, повторная коронарная реваскуляризация и смерть).

Клинически эффективными результаты вмешательств в отдаленном периоде сохранились у 87% пациентов I группы и 85,4% пациентов II группы (p=0,93). Это убедительно подтверж- дает безопасность и эффективность использования НМГ в качестве антитромботического лечения при ЧКВ. Таким образом, методика применения эноксапарина при ЧКВ не уступает по клинической эффективности НФГ, а в некоторых случаях и превосходит, что делает ее предпочтительной в качестве антитромботического лечения при плановой ЧКВ со стентированием, за исключением случаев ожирения, выраженной почечной недостаточности и беременности.

ВЫВОДЫ

• 1.    Количество острых и подострых тромбозов эндопротезов ЧКВ со стентированием сопоставимо при использовании эноксапарина и НМГ.

  Таблица 4

  Характеристика стентирований в группах

  Показатель	1 группа (п=46)	II группа (п=48)	Р
  Кол-во стентов	61	64
  DES	33 (54,1%)	39 (60,9%)	0,55
  BMS	28 (45,9%)	25 (39,1,1%)	0,55
  Прямой метод имплантации	15 (24,6%)	20 (31,3%)	0,53
  Имплантация с предилатацией	46 (75,4%)	44 (68,7%)	0,53
  Средняя протяженность стентированного сегмента артерии, мм	23,4±6,2	24,0±7,9	0,64
  Средний минимальный диаметр стентированного сегмента артерии, мм	3,5±0,5	3,4±0,4	0,22
  Средний диаметр имплантированных стентов, мм	3,4±0,4	3,3±0,4	0,17
  		Таблица 5
  Ближайшие результаты ЧКВ
  Критерии оценки ближайших результатов	1 группа (п=46)	II группа (п=48)	Р
  Успех вмешательства	46 (100%)	48 (100%)	NS
  Острый, подострый тромбоз стента	-	-	NS
  Большие осложнения
  ИМ	-	-
  экстренная реваскуляризация	-	-	NS
  смерть	-	-
  Кровотечения
  большие	1 (2,2%)	2 (4,2%)	0,97
  малые	2 (4,3%)	9 (18,8%)	0,06
  Время удаления интродьюсеров, мин	172,5±73,2	364,9±318,0	0,001
  Длительность госпитализации после ЧКВ, дни	2,6±1,8	3,7±2,5	0,02

  
  

• 2.    Эноксапарин, вводимый однократно, подкожно за несколько часов до вмешательства, в отличие от НФГ, упрощает методику антикоагуляции, не требуя дополнительной гепаринизации, контроля уровня коагуляции и позволяет раньше удалять интродьюсер из бедренной артерии без дополнительного увеличения числа геморрагических осложнений в месте пункции артериального русла.

• 3.    При применении эноксапарина количество неблагоприятных госпитальных исходов после ЧКВ со стентированием отсутствовало, что было сопоставимо с НФГ.

• 4.    Использование эноксапарина в качестве ан-титромботического лечения сокращает время нахождения больного в стационаре после ЧКВ со стентированием.

• 5.    Отдаленные результаты стентирования венечных артерий не зависят от предлагаемого антикоагуляционного режима в процессе ЧКВ (эноксапарин или НФГ).

• 6.    Обосновано применение НМГ - эноксапарина в качестве антитромботического обеспечения ЧКВ со стентированием.