Эозинофилиты: морфологические аспекты диагностики (обзор)

Современная медицина дополняется новыми нозологиями заболеваний, которые в значительной мере связаны с изменениями экологической ситуации. Ведущее значение в этой проблеме имеет явление дискоординации функций систем организма, непосредственно сообщающихся с внешней средой. Кроме того, большая часть новых нозологий в той или иной мере связана с местными иммунными реакциями и с их аллергическими проявлениями, либо аналогичными реакциями.

Таблица 1.

Классификация ринитов по ARIA [2]

Бактериальный	Вирусный
	Бактериальный
	Обусловленный другими агентами, вызывающими инфекционные процессы
Аллергический	Интермиттирующий
	Персистирующий
Профессиональный	Интермиттирующий
	Персистирующий
Медикаментозный	Аспириновый
	Вызванный другими лекарствами
Гормональный
Прочие формы ринита	Неаллергический ринит с эозинофильным синдромом (НАРЭС)
	Вызванный различными раздражителями
	Пищевой
	Психогенный (эмоциональный)
	Атрофический
Идиопатический

Эти нозологии названы «эозинофилитами» в широком понимании этого термина. В зарубежной и отечественной литературе такие заболевания обычно называются по локализации процесса. Впервые такой термин, а также представление о такой патологии, как самостоятельном заболевании, были присвоены эозинофильному риниту, который авторами был назван NARES, то есть «non allergic rhinitis with eosinophilia syndrome» [1]. В нашем обзоре далее такой эозинофильный ринит будет сокращённо обозначаться как НАРЭС (неаллергический ринит с эозинофильным синдромом).

В соответствии с предложением номенклатурного комитета по аллергии было выделено две основные формы ринита: аллергическая и неаллергическая. Аллергические и неаллергические риниты являются часто встречающимися патологиями в мировой практике. Самая последняя классификация и основанная на ней дифференциальная диагностика ринитов отражена в ARIA - «Allergic Rhinitis and its Impact on Astma» (аллергический ринит и его влияние на астму) [2], (табл. 1).

Симптомы, развивающиеся в полости носа в результате иммунологически опосредованной реакции гиперчувствительности, присущи аллергическому риниту (далее - АР). АР - это самая распространенная форма неинфекционного ринита, развивающегося в результате IgE-опосредованного иммунного ответа на аллергены. Все другие формы ринита, в которых участие аллергических механизмов не доказано, предложено относить к неаллергическому риниту (далее - НАР). Термин «вазомоторный ринит» в настоящее время не используется, так как его симптомы могут быть проявлениями аллергического и неаллергического ринитов. Согласно общепринятому определению, под АР следует понимать заболевание слизистой оболочки полости носа, характеризующееся IgE-опосредованным воспалением слизистых оболочек носовой полости и наличием ежедневно проявляющихся в течение часа и более хотя бы двух из следующих симптомов: заложенностью (обструкцией) носа, выделениями (ринорреей), чиханием, зудом в носу. НАР — это не опосредованное IgE заболевание с хроническими носовыми симптомами, такими как заложенность, риноррея, чихание. Некоторые авторы подчеркивают, что для НАР характерно отсутствие такого типичного для АР назального симптома, как зуд [3, 4, 5].

Впервые НАРЭС был описан [1]. Авторы обследовали 52 пациента с круглогодичным ринитом, с жалобами на риноррею, пароксизмами чихания, стеканием слизи по задней стенке глотки, затруднением носового дыхания, снижением обоняния. У обследуемых пациентов не отмечалось в анамнезе бронхиальной астмы, полипоза носа, синуситов, средних отитов. В назальном секрете было отмечено повышенное количество эозинофилов, однако маркеры аллергии отсутствовали. Это подтверждалось нормальным уровнем общего сывороточного IgE, отсутствием специфических IgE в сыворотке, отрицательными кожными пробами [1]. Частота встречаемости НАРЭС по данным разных авторов составляет от 13 до 33 % всех пациентов с НАР. В [4] у 81 пациента с хроническим НАР диагностические критерии, характерные для НАРЭС, обнаруживались в 26% случаев. У этих пациентов НАРЭС развивался как изолированная патология, однако он может быть ассоциирован и с неаллергической (не IgE-опосредованной) бронхиальной астмой, непереносимостью аспирина, полипозом носа [4]. По данным M.F. Kramer [6], при прогрессировании заболевания могут развиваться полипозные изменения слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух, возможна триада Видаля.

При НАРЭС наблюдается хроническое воспаление слизистой оболочки полости носа, приводящее к замедлению мукоцилиарного клиренса за счет действия веществ, высвобождаемых из эозинофильных гранул и оказывающих цитотоксический эффект на респираторный эпителий. По мнению ряда авторов [5, 11], главным в патогенезе НАРЭС является эозинофильное локальное воспаление, в котором выделяют три стадии: 1) – миграция эозинофилов в слизистую оболочку носа; 2) – пенетрация эозинофилов в слизистую оболочку носа, и 3) – возможное развитие полипоза носа. Помимо инфильтрации эозинофилами в воспалении слизистой оболочки носа играют роль также и тучные клетки. Прогрессирование НАРЭС фактически является фактором риска для развития полипоза носа, непереносимости аспирина и, возможно, в отдельных случаях –для бронхиальной астмы. Поскольку аспириновая триада и не опосредованная IgE астма в последующем развивались у части пациентов, это может свидетельствовать о том, что этот процесс и является ранним проявлением аспириновой триады.

M.Cassano et al. [7] обследовали здоровых добровольцев без аллергии (22 мужчин, средний возраст - 29 лет), 40 пациентов с АР (19 мужчин, средний возраст – 35 лет), и 40 пациентов с НА-РЭС (18 мужчин, средний возраст – 34 года) в сравнительном аспекте. Самым важным, по мнению авторов, являются следующие параметры: количество эозинофилов в назальном секрете, их общее количество в периферической крови и некоторые иммунологические показатели. У пациентов с НАРЭС обнаруживается большее количество эозинофилов, чем у пациентов с AР и у здоровых людей. Эти сравнительные характеристики были получены в ряде других работ при изучении различных групп пациентов и добровольцев без патологии дыхательной системы [3, 4, 5, 6]. Некоторые авторы наблюдали сочетание АР с инфекционными и аллергическими заболеваниями. В то же время НАРЭС может являться фактором риска обструктивного апноэ во время сна (далее - СОАС) [6]. Синдром СОАС является потенциально опасным для жизни состоянием, характеризующимся повторными эпизодами обструкции верхних дыхательных путей, приводящими к гипоксии, а, иногда, и к аноксии. Заложенность носа является одним из предрасполагающих факторов для СОАС [6, 7]. В указанные исследования были включены 26 пациентов с типичными симптомами СОАС. 10 пациентов с НАР (средний возраст 56,8±12,5 лет, индекс массы тела 29,3±2,8; 9 мужчин и 1 женщина). Их показатели были сравнены с показателями 16-ти пациентов мужского пола, схожими по возрасту и индексу массы тела (средний возраст 58,8±11,6 лет, индекс массы тела 29,7±3,8) без назального воспаления (такого, как АР, синусит, носовые полипы, или воспалительных реакций смежных структур). Всем пациентам было проведено по-лисомнографическое исследование. Пациенты, страдающие от НАРЭС, продемонстрировали значительное, статистически значимое (p<0,01) нарушение полисомнографических параметров (индекса гипопноэ, индекса апноэ-гипопноэ, среднего и минимального насыщения кислородом) по сравнению с пациентами без назального воспаления.

Ряд исследований показал [6-9 ], что НАРЭС может являться предшественником триады полипоза носа, бронхиальной астмы и непереносимости аспирина. Были исследованы 52-а случая круглогодичного ринита, из них в 7 случаях - с НАР. Симптомы носовой гиперреактивности с чиханием, ринорреей, заложенностью носа были более выраженными, чем при других типах ринита [10]. Гипоксия была специфична для НАРЭС. Эндоскопия полости носа и компьютерная томография показали большую возможность возникновения полипоза носа у ряда пациентов. Провокационный тест с аллергенами к домашней пыли показал отсутствие какого-либо увеличения процента эозинофилов в назальном секрете [10]. Бронхиальная гиперреактивность к карбахолину отмечена редко. В исследовании не было ни одного случая непереносимости аспирина. Отмечена адренергическая гиперреактивность среди пациентов, о чём свидетельствуют изменения реактивности сердечно-сосудистых альфа- и бета-рецепторов. Авторы указывают на нарушения функций, которые являются общими для НАР и триады, что доказывает то, что НАРЭС - это ранняя стадия триады. На этой основе была выдвинута гипотеза о вегетативной дизрегуляции с преобладанием адренергической гиперреактивности [11, 12]. Неспецифическая гиперреактивность слизистой оболочки носа у больных АР выражается в повышенной чувствительности к разнообразным раздражающим воздействиям. В основе неспецифической тканевой гиперреактивности также могут лежать конституциональные особенности, изменение рецепторной чувствительности к медиаторам и раздражающим стимулам, нарушение рефлекторных реакций, сосудистые и микроциркуляторные изменения [12, 13, 14, 18, 19]. Таким образом, НАРЭС включает гетерогенную группу состояний, с участием различных не иммунологических триггеров и ряда патофизиологических механизмов [15].

Специфической самостоятельной нозологией может считаться ЭЭ, при котором характерный воспалительный процесс не распространяется на другие отделы пищеварительной системы [30], в отличие от эозинофильного гастроэнтерита или эозинофильного колита [31, 32]. Эпидемиология

ЭЭ находится на стадии изучения, т.к. количество наблюдений среди взрослого населения невелико, большинство публикаций до 2007 года относятся к педиатрической практике [30, 31, 32]. Соотношение среди пациентов мужчин и женщин по данным литературы составляет 3:1. Возникает это заболевание в любом возрасте. ЭЭ может сопровождаться аллергическим ринитом, экземой и, в особенности, бронхиальной астмой, которая по данным некоторых авторов может сочетаться с ЭЭ в 40-75% его случаев. Некоторые авторы отмечают большую частоту случаев ЭЭ при аспирин-индуцированной астме, расценивая, тем самым, непереносимость нестероидных противовоспалительных средств как повышенный риск развития этого заболевания [33]. ЭЭ часто ассоциируется с другими аллергическими состояниями, в отличие от НАРЭС, при котором отсутствует системная аллергизация. Особого внимания заслуживает патоморфологическая верификация ЭЭ, гистологические критерии которого в отличие от клинических, чётко определены. ЭЭ, как отдельная нозология, характеризуется следующими признаками: это хроническое, иммунное, антиген-опосредованное воспалительное заболевание пищевода, характеризующееся выраженной интраэпителиальной эозинофильной инфильтрацией и клинически проявляющееся симптомами, связанными с дисфункцией пищевода, сходными с гастро-эзофагеально-рефлюксной болезнью, но не снимающимися антирефлюксной и антацидной терапией. Эпидемиология ЭЭ находится в стадии изучения и в настоящее время исследуется многими авторами [34, 35].

Существует несколько исследовательских направлений по выявлению фенотипов НАРЭС, которые представляются перспективными для понимания его природы. Это изучение феномена гиперреактивности С-волокон чувствительных нервов у пациентов без воспалительных изменений в слизистой оболочке носа и оценка локального ответа слизистой оболочки у пациентов с эозинофилией, которые могут иметь аллергическую природу. Процесс местной гиперчувствительности при этом проявляется только в слизистой оболочке носа [16, 17, 20]. В целом нейрогенные и воспалительные механизмы НАРЭС изучены весьма слабо. Авторами были проведены собственные исследования слизистой оболочки нижней носовой раковины пациентов с диагнозом «АР. Эозинофильный ринит. Полипозный риносинусит» с помощью методов световой и электронной микроскопии. Важным моментом изучения ринитов является дифференцированный подход к исследованию патологического процесса в полости носа с учётом его гисто- и цитотопографии. Он диктуется различиями в типах васкуляризации отдельных

Рис. 1. Слизистая оболочка полости носа. A - Пациент Б.К., 27 лет. DS - аллергический ринит. Скопление тромбоцитов в расширенных межклеточных промежутках. Б - Пациент Б.М., 26 лет. DS - НАРЭС. Интраэпителиальный лимфоцит вычурной формы с огромным ядром. Трансмиссионной электронной микроскопии препаратов. Ув. 10000.

областей слизистой оболочки носа, различиями их клеточно-гуморальной направленности, соотношением субмикроскопических компонентов реснитчатых и бокаловидных клеток, структурированностью собственной пластинки слизистой оболочки и подслизистой основы с железами, отвечающими за секрецию и поддерживающими мукоцилиарный клиренс. Морфологическая диагностика различных форм ринитов была предпринята с целью получения дифференциальных критериев для уточнения клеточных и субклеточных особенностей форм ринита и для отслеживания динамики патологического процесса. Основной отличительной особенностью НАРЭС является нарушение взаимодействий различных клеточных популяций, как в эпителии, так и в собственной пластинке слизистой оболочки и в железистой ткани. Наиболее ярко проявляются изменения в скоплении тучных клеток. Эти изменения присущи для стадии накопления секрета и для стадии его экструзии. Другой особенностью являются изменения сосудов микроциркуляторного русла. Во многих из них клетки эндотелия истончены с признаками нарушения проницаемости. Для ринитов различного генеза характерно наличие интраэпителиальных клеток иммунного ряда. Для АР в большей степени характерно внедрение тромбоцитов и гранулоцитов (рис. 1 – «А»). При НАРЭС в эпителии чаще встречаются лимфоциты и фибробласты с вычурными отростками (рис. 1 – «Б»). Третьей особенностью НАРЭС является внутриэпителиальная дезинтеграция, заключающаяся в нарушении взаимоотношений основных клеточных популяций реснитчатых клеток и бокаловидных клеток. Все эти особенности морфологии слизистой оболочки носа свидетельствуют о значительных нарушениях в микроциркуляции крови, что в конечном итоге приводит к мукоцилиарной недостаточности.

Преобладающим видом терапии АР является терапия, используемая для лечения любой формы ринита, вне зависимости от этиологии, её основу составляет применение топических кортикостероидов. При отсутствии адекватного ответа на терапию антигистаминными препаратами хороший эффект наблюдается при применении интраназальных глюкокортикостероидов. Всем пациентам проводится оториноларингологическое, рентгенологическое, иммунологическое, аллергологическое и лабораторное обследования. Кроме этого, определяется респираторная функция с помощью передней активной риноманометрии. Иммунологическое обследование включает определение эозинофильного катионного белка, триптазы в назальном секрете, аллергологическое обследование включает анамнез, определение специфических IgE-антител, общего IgE сыворотки крови и кожных проб. Необходимым является также определение клинического анализа крови с развернутой лейкоцитарной формулой. На этом фоне важным для диагностики является цитологический анализ назального секрета, световая и

Таблица 2.

Критерии дифференциальной диагностики аллергического ринита и НАРЭС

Нозология и её форма	Аллергический ринит	НАРЭС
Наследственная предрасположенность Сезонность заболевания Другие аллергические заболевания Риноскопическая картина	Часто присутствует Может присутствовать Часто присутствуют Сходная	Отсутствует Круглогодично Отсутствуют Сходная
Эозинофилы в периферической крови Эозинофилы в риноцитограмме Эозинофильный катионный протеин в сыворотке Общий IgE в сыворотке	В пределах нормы Более 20% клеток Повышенный Повышенный уровень	В пределах нормы Более 20% клеток В пределах нормы В пределах нормы
Специфические IgE в сыворотке Кожные пробы	Присутствуют Положительные	Отсутствуют Отрицательные
Провокационные назальные тесты	Положительные	Отрицательные

электронная микроскопия соскоба слизистой оболочки полости носа. На основании данных литературы и собственных наблюдений авторами была составлена следующая таблица критериев дифференциальной диагностики аллергического ринита и НАРЭС (табл. 2).

В отдельную категорию выделены пациенты с сопутствующей патологией других органов и систем, включая послеоперационные осложнения, которые могут повлиять на результаты исследования. Такими видами сопутствующей патологии являются внутричерепные и внутриорбитальные ри-носинуситы, конъюнктивиты, стоматологические вмешательства, а также нозологии, связанные с дыхательной и пищеварительной системами. При этом недостаточная осведомленность клиницистов о НАРЭС препятствует его полноценной диагностике и эффективному лечению [36, 37].

Обобщая анализ сведений, представленных в современной литературе, авторы полностью разделяют мнение о том, что назрела необходимость многопланового морфологического анализа этих патологий и убеждены, что как этиология, так и патогенез, и механизмы распространения этих заболеваний имеют единое начало. Такое убеждение обосновано собственными исследованиями, в которых была проведена патоморфологиче-ская диагностика различных форм ринитов для получения дифференциальных диагностических критериев, и не только для того, чтобы уточнить клеточные и субклеточные особенности каждой из форм, но и для того, чтобы проследить динамику процессов и определить эффективность лечения и возможные прогнозы развития заболевания.