Эпидемиологические факторы прогноза выживаемости больных раком тела матки: популяционный анализ

По данным проекта Международного агентства по исследованию рака «Global cancer observatory», злокачественные новообразования тела матки (ЗНО ТМ) по числу новых случаев и смертей от рака среди женщин во всем мире занимают 6-e и 13-e место соответственно, [1]. По данным федеральной онкологической статистики, в 2020 г. «грубый» и стандартизованный по возрасту показатели заболеваемости составили 30,6 и 16,4 на 100 тыс. женского населения соответственно. Среди причин смерти от ЗНО у женщин рак тела матки занимает 9-е место (4,9 %) [2].

По сравнению с другими ЗНО больные ЗНО ТМ имеют в целом благоприятный прогноз выживаемости. По данным исследования Eurocare-5, относительная стандартизованная по возрасту 5-летняя выживаемость при РТМ в 2000–07 гг. составляла 88 % в Восточной Европе и 90 % в среднем по Европе (Cancer survival in Europe, 1999–2007) [3]. Факторы прогноза выживаемости, такие как стадии по FIGO, возраст пациенток, инвазия лимфатического сосудистого пространства, а также мутационный статус опухоли и другие детали первичной диагностики и лечения, оценены детально в клинических исследованиях [4]. Но существенным недостатком клинических исследований является, как правило, недостаточная мощность статистического анализа. Кроме того, анализируемые выборки не представляют всю популяцию больных ЗНО ТМ, они включают отобранных больных, получающих лучшее доступное лечение [5]. В популяционных анализах, включающих, в отличие от клинических анализов, не отобранную, а сплошную популяцию больных, эти факторы становятся эпидемиологическими и могут работать иначе. Кроме того, важно иметь в виду, что клинические и эпидемиологические анализы выживаемости, проведенные в других странах, описывают факторы прогноза в других популяциях, которые не обязательно могут совпадать с факторами прогноза в российской популяции.

Популяционные регистры рака ведут сплошную запись данных о ЗНО на определенной территории и прослеживают эти случаи с момента диагностики до смерти больного. Это дает возможность оценить выживаемость на уровне всей популяции больных определенным видом рака [6]. Однако доступный набор факторов прогноза в популяционном регистре, как правило, существенно меньше, чем в клиническом исследовании. Наиболее часто такими факторами являются стадия, морфология, возраст и место проживания больных, тогда как детали лечения и молекулярно-биологические предикторы на популяционном уровне, как правило, недоступны [3, 7]. Популяционные данные также применяются для оценки динамики выживаемости и частоты использования различных методов лечения [8].

В России популяционный анализ выживаемости при ЗНО ТМ редок [9], детального анализа факторов прогноза выживаемости на основе данных канцер-регистра ранее опубликовано не было. Но важность подобных анализов велика, поскольку они позволяют оценить организацию онкологической помощи при данном заболевании и выявить группы больных, нуждающихся в улучшении доступа к квалифицированному лечению.

Цель исследования – оценить факторы прогноза выживаемости при ЗНО тела матки в период с 2000 по 2021 г. по данным популяционного канцер-регистра Архангельской области (АОКР).

Материал и методы

Настоящий анализ является фрагментом исследования «Углубленное изучение факторов прогноза выживаемости при ЗНО женской репродуктивной сферы на основе данных популяционного ракового регистра Архангельской области и разработка программы по улучшению выживаемости и снижению смертности», выполняемого в рамках Государственного задания МЗ РФ в 2021–23 гг. (код 76.9-2021, номер государственного учета ЕГИСУ НИОКТР 121030300131).

Из электронной базы данных АОКР, который находится на базе ГБУ АО «Архангельский клинический онкологический диспансер», были извлечены деперсонифицированные данные обо всех зарегистрированных в 2000–21 гг. случаях ЗНО ТМ. Переменные для анализа включали идентификационный номер в регистре, полную дату рождения, место жительства (город/село), дату установления диагноза, морфологический код и топографию опухоли по МКБ-10, стадию заболевания в соответствии с классификацией TNM UICC 8-го издания, 2017. Весь анализируемый период разделили на пятилетние отрезки: 2000–04, 2005–09, 2010–14, 2015–19; для оценки влияния на выживаемость пандемии COVID-2019 отдельно выделен период 2020–21 гг.

Оценивали опухолеспецифическую выживаемость (ОСВ), где событием являлась смерть от ЗНО ТМ или от осложнений специального лечения. Для этого из поля ракового регистра «состояние на конец года» отбирали случаи, помеченные кодами «умер от ЗНО» и «умер в результате осложнений, связанных с лечением». Случаи смерти от другой причины (в том числе другого ЗНО) цензурировали по их дате, живых пациенток – по дате последней проверки, 1 февраля 2022 г. Выживаемость оценивали актуарным методом с оценкой 1- и 5-летней выживаемости, методом Kaplan–Meier с построением кривых выживаемости и лог-ранговым критерием для сравнения выживаемости по группам. Для оценки степени влияния на ОСВ прогностических факторов использована регрессионная модель пропорциональных рисков Cox. В многофакторную модель Cox переменные вводили форсированно. Все значения рассчитывали с 95 % доверительным интервалом (ДИ), статистически значимыми различия считались при показателе р<0,05. Анализ проведен с помощью статистического пакета Stata 15, StataCorp LLC.

Результаты

Для анализа отобрано 3383 записи о пациентках, заболевших ЗНО ТМ в период с 2000 по 2021 г. При этом 111 больным диагноз установлен посмертно, поэтому, согласно правилам МАИР, они не включены в анализ выживаемости. Анализ опухолеспецифической выживаемости проведен 3272 больным ЗНО ТМ (табл. 1). Всего за анализируемый период зарегистрировано 878 смертей от ЗНО ТМ. Одно- и 5-летняя выживаемость во всей популяции больных ЗНО ТМ составила 84,1 % (82,7–85,3) и 72,6 % (71,0–74,2) соответственно. При этом показатели 5-летней выживаемости улучшались с 70,6 % в 2000–04 гг. до 75,6 % в 2015–19 гг.

В табл. 2 представлены данные об 1- и 5-летней выживаемости в зависимости от факторов, которые доступны в базе данных популяционного регистра. По данным популяционного анализа, преимущество в выживаемости имеют больные, проживающие в городе: 5-летняя выживаемость составляет 73,9 % (95 % ДИ 72,0–75,7) против 68,9 % (95 % ДИ 65,4–72,1) у жителей села. Наиболее высокая выживаемость отмечалась среди женщин до 59 лет, более 5 лет были живы 83,9 % (95 % ДИ 73,8–90,3) больных, в то время как у женщин старческого возраста 5-летняя выживаемость составляла 39,8 % (95 % ДИ 34,5–45,0).

Гистологический вариант эндометриоидной карциномы был ассоциирован с наиболее благоприятным прогнозом: 5-летняя выживаемость – 77,9 % (95 % ДИ 76,2–79,5), тогда как при саркомах, плоскоклеточном, светлоклеточном, серозном раке этот показатель составлял 40,6–48,8 % (различия значимы, р<0,05). При ЗНО ТМ I стадии 5-летняя выживаемость во всей анализируемой популяции составляла 90,8 % (95 % ДИ 89,3–92,0), что значимо выше, чем при более распространенных стадиях. При IV стадии более 5 лет жили 3,9 % (95 % ДИ 1,5–7,5) больных. Показатели 1-летней ОСВ в период пандемии COVID-19 в 2000–21 гг. не изменялись по сравнению с предыдущим временным периодом – 2015–19 гг. У пациенток, в регистровых записях которых есть сведения о проведении специального лечения, 5-летняя выживаемость составляла 83,0 % (95 % ДИ 81,4–84,4).

Результаты многофакторного регрессионного анализа представлены в табл. 3. Все выбранные

Таблица 1/table 1

Исходные демографические и клинико-патологические характеристики больных злокачественными новообразованиями тела матки. Данные АОКР

Baseline demographic and clinicopathologic characteristics of patients with cancer of the corpus uteri. population-based cancer registry data

Характеристика/Characteristics	Количество больных/Number of patients
Возраст, лет/Age, years
0–39	82 (2,5 %)
40–59	1380 (42,1 %)
60–79	1444 (44,1 %)
80 и старше/80 and older	366 (11,3 %)
Морфология/Morphology
Эндометриоидная аденокарционома/Endometrioid adenocarcinoma	2848 (87,0 %)
Агрессивные подтипы*/Aggressive subtypes*	174 (5,3 %)
Саркома/Sarcoma	103 (3,2 %)
ПК карцинома/ Squamous cell carcinoma	44 (1,3 %)
Нет сведений/No information	103 (3,2 %)
Стадия/Stage
I	2083 (63,7 %)
II	437 (13,3 %)
III	426 (13,0 %)
IV	243 (7,5 %)
Не известна/Unknown	83 (2,5 %)
Временной период/Time period
2000–2004	521 (15,9 %)
2005–2009	600 (18,4 %)
2010–2014	838 (25,6 %)
2015–2019	934 (28,6 %)
2020–2021	379 (11,5 %)
Место проживания/Place of residence
Город/Urban	2422 (74,1 %)
Село/Rural	850 (25,9 %)
Специальное лечение/Special treatment
Проводилось/Was carried out	2760 (84,4 %)
Не проводилось/Was not carried out	512 (18,6 %)

Примечание: АОКР – Архангельский областной канцер-регистр; * – карциносаркома, светлоклеточная аденокарцинома, аденосаркома, серозная цистаденокарцинома, эндометриоидная стромальная саркома, веретеноклеточная злокачественная опухоль, карцинома анапластическая.

Note: ARCR – Arkhangelsk regional cancer registry; * – carcinosarcoma, clear cell adenocarcinoma, adenosarcoma, serous cystadenocarcinoma, endometrial stromal sarcoma, spindle cell neoplasm, anaplastic carcinoma.

для многофакторного анализа переменные оказали влияние на прогноз ОСВ. Более того, в множественной регрессии они оказались независимыми предикторами ОСВ. Наиболее весомым фактором прогноза была стадия: риск смерти от ЗНО ТМ при II, III и IV стадиях заболевания был в 3, 7 и 31 раз выше, чем при I стадии. Наиболее благоприятным по прогнозу гистологическим вариантом ЗНО ТМ была эндометриоидная аденокарцинома, по сравнению с ней риск смерти составлял 1,99 (1,55–2,58), 2,70 (2,05–3,54), 1,41 (0,91–2,19) при агрессивных эпителиальных опухолях, саркомах и плоскоклеточном раке соответственно (р<0,001). Риск смерти от ЗНО ТМ у больных, не получавших специального лечения, в однофакторной модели был выше в 8 раз, в многофакторной – в 3 раза по сравнению с больными, сведения о лечении которых имелись.

Риск смерти от ЗНО ТМ больных, получавших лечение в 2015–19 гг., был на 25 % ниже, чем в референтный период 2000–04 гг., более того, после коррекции на другие факторы он снизился ‒ 0,69 (0,56–0,86). В период пандемии COVID-19 риск смерти от ЗНО ТМ не увеличился, составив в многофакторной модели 0,57 (0,39–0,83) по сравнению с референтным периодом (р<0,0001).

После коррекции на все использованные факторы прогноза риск смерти от ЗНО ТМ был на 25 % ниже у больных, проживающих в городах, нежели у женщин, проживающих в сельской местности, различия статистически значимы. Независимым фактором прогноза выживаемости является воз-

Таблица 2/table 2

Опухолеспецифическая выживаемость в подгруппах больных злокачественными новообразованиями тела матки. Данные АОКР

cancer-specific survival in subgroups of patients with cancer of the corpus uteri. aRcR data

Фактор/Factor	Выживаемость/Survival
	1-летняя, (95 % ДИ)/ 1-year (95 % СI)	5-летняя (95 % ДИ)/ 5-year-old (95 % СI)
Во всей популяции/In the whole population	84,1 (82,7–85,3) %	72,6 (71,0–74,2) %
Место проживания/Place of residence
Город/Urban	85,1 (83,6–86,4) %	73,9 (72,0– 75,7) %
Село/Rural	81,2 (78,5–83,7) %	68,9 (65,4–72,1) %
Возраст, лет/Age, years
0–39	88,0 (78,8–93,3) %	83,9 (73,8–90,3) %
40–59	87,6 (85,7–89,2) %	84,3 (82,1–86,2) %
60–79	84,9 (82,9–86,6) %	69,5 (66,8–72,0) %
80 и старше/80 and older	57,3 (52,4–62,0) %	39,8 (34,5–45,0) %
Морфология/morphology
Эндометриоидная аденокарционома/ Endometrioid adenocarcinoma	88,6 (87,3–89,7) %	77,9 (76,2–79,5) %
Агрессивные подтипы*/Aggressive subtypes*	62,4 (52,5–70,9) %	40,6 (30,9–50,1) %
Саркома/Sarcoma	48,0 (34,0–60,8) %	43,7 (29,9–56,7) %
Плоскоклеточная карцинома/Squamous cell carcinoma	72,1 (64,7–78,2) %	48,8 (40,4–56,7) %
Нет сведений/No information	27,1 (19,3–35,5) %	18,8 (11,9–27,1) %
Стадия/stage
I	98,2 (97,5–98,7) %	90,8 (89,3–92,0) %
II	89,4 (86,0–92,0) %	71,1 (66,3–75,4) %
III	70,3 (65,6–74,4) %	46,7 (41,4–51,8) %
IV	19,0 (14,8–23,8) %	3,9 (1,5–7,5) %
Не известна/Unknown	36,6 (28,2–45,0) %	26,9 (19,3–35,1) %
Временной период/Time period
2000–2004	80,5 (76,9–83,6) %	70,6 (66,5–74,4) %
2005–2009	82,6 (79,4–85,4) %	69,8 (65,9–73,3) %
2010–2014	84,0 (81,4–86,3) %	71,8 (68,6–74,7) %
2015–2019	86,2 (83,9–88,3) %	75,6 (72,5–78,4) %
2020–2021	86,8 (82,4–90,1) %
Специальное лечение/Special treatment
Проводилось/Was carried out	94,1 (93,1–94,9) %	83,0 (81,4–84,4) %
Не проводилось/Was not carried out	39,5 (35,6–43,4) %	25,7 (22,0–29,5) %

Примечание: АОКР – Архангельский областной канцер-регистр; * – карциносаркома, светлоклеточная аденокарцинома, аденосаркома, серозная цистаденокарцинома, эндометриоидная стромальная саркома, веретеноклеточная злокачественная опухоль, карцинома анапластическая.

Note: ARCR – Arkhangelsk regional cancer registry; * – carcinosarcoma, clear cell adenocarcinoma, adenosarcoma, serous cystadenocarcinoma, endometrial stromal sarcoma, spindle cell neoplasm, anaplastic carcinoma.

раст. Риск смерти больных в возрасте 60–79 лет выше в два раза, а пациенток 80 лет и старше – в 3 раза по сравнению с более молодыми больными в многофакторной модели.

Обсуждение

В настоящем исследовании проведен эпидемиологический анализ выживаемости больных злокачественными новообразованиями тела матки на основе анализа данных популяционного регистра рака Архангельской области. По нашим данным, углубленный анализ эпидемиологических факторов прогноза при ЗНО ТМ проведен впервые в России. Показатели ОСВ при ЗНО ТМ в период с 2000 по 2021 г. статистически значимо выросли с 70,6 до 75,6 %, что может быть связано, прежде всего, с улучшением эффективности и улучшением доступа к специальному лечению. Подобным образом, с 70 % в 1996–2002 гг. до 78 % в 2010–16 гг., например, изменялся показатель 5-летней относительной выживаемости в Эстонии: выживаемость увеличилась для рака I стадии во всех возрастных группах и для всех стадий (более всего для стадии IV). Доля случаев хирургического лечения увеличилась с 85 до 89 %, причем наибольшее увеличение наблюдалось в старших возрастных группах и на более поздних стадиях [8]. Однако даже в 2015–19 гг. 5-летняя выживае-

Таблица 3/table 3

Однофакторный и многофакторный анализ опухолеспецифической выживаемости больных злокачественными новообразованиями тела матки (регрессия cox). Данные АОКР univariate and multivariate analysis of cancer-specific survival of patients with corpus uteri neoplasms (cox regression). aRcR data

Подгруппа/Subgroup	Однофакторный анализ/ Univariate analysis ОР (95 %ДИ)/HR (95 % CI)	Многофакторный анализ/ Multivariate analysis ОР (95 %ДИ)/HR (95 % CI)
Место проживания/Place of residence
Город/Urban	1,0 (референтная)/1.0 (reference)
Село / Rural	1,31 (1,14–1,54)	1,33 (1,15–1,56)
Возраст, лет/Age, years
0–39
40–59	1,09 (0,59–1,99)	1,16 (0,63–2,14)
60–79	2,32 (1,27–4,22)	2,04 (1,12–3,73)
80 и старше/80 and older	5,67 (3,08–10,42)	2,84 (1,53–5,26)
Морфология/Morphology
Эндометриоидная аденокарционома/ Endometrioid adenocarcinoma	1,0 (референтная)/1.0 (reference)
Агрессивные подтипы*/Aggressive subtypes*	2,79 (2,19–3,58)	1,99 (1,55–2,58)
Саркома/Sarcoma	3,79 (2,91–4,95)	2,70 (2,05–3,54)
Плоскоклеточная карцинома/ Squamous cell carcinoma	3,39 (2,21–5,19)	1,41 (0,91–2,19)
Нет сведений/No information	9,74 (7,65–12,39)	1,39 (1,07–1,81)
Стадии/Stage
I	1,0 (референтная)/1.0 (reference)
II	3,32 (2,64–4,17)	2,69 (2,14–3,39)
III	7,79 (6,38–9,49)	5,73 (4,66–7,03)
IV	39,19 (31,91–48,14)	20,26 (16,13–25,44)
Не известна/Unknown	10,87 (7,99–14,78)	3,92 (2,82–5,44)
Временной период/Time period 2000–2004	1,0 (референтная)/1.0 (reference)
2005–2009	1.02 (0,82–1,26)	1,09 ( 0,88–1,36)
2010–2014	0,91 (0,74–1,12)	0,84 (0,68–1,04)
2015–2019	0,75 (0,60–0,93)	0,69 (0,56–0,86)
2020–2021	0,64 (0,44–0,92)	0,57 (0,39–0,83)
Специальное лечение/Special treatment
Проводилось/Was carried out	1,0 (референтная)/1.0 (reference)
Не проводилось/Was not carried out	7,69 (6,67–9,09)	3,33 (2,70–4,00)

Примечание: ОР – отношение рисков смерти от ЗНО ТМ.

Note: HR – hazard ratio of death from CCU.

мость была существенно ниже соответствующего показателя относительной 5-летней выживаемости в среднем по Европе (90 %), представленного в исследовании EUROCARE-5 [3]. Вероятно, это связано с менее благоприятным первичным распределением по стадии больных ЗНО ТМ в АО.

В нашем исследовании 20,5 % больных ЗНО ТМ имели распространенные (III и IV) стадии, что было фактором неблагоприятного прогноза: 5-летняя ОСВ 46,7 и 3,9 % соответственно. Наилучшие показатели выживаемости зафиксированы у пациенток с эндометриоидной аденокарциномой, что связано с менее агрессивным течением заболевания при данном типе ЗНО. В других исследованиях получены аналогичные результаты. По данным американского общества рака (The American Cancer Society), при лейомиосаркоме на локализованной стадии выживаемость составляла 66 %, при регионарнораспространенном раке – 34 %, при диссеминированном процессе – 13 %, суммарно при всех стадиях – 41 % [7].

При сроке наблюдения менее трех лет показатели ОСВ в период пандемии COVID-19 существенно не отличались от таковых в предковидный период. Такие результаты получены в условиях ограничений и задержек доступа к специальному лечению, связанных с карантином. Можно предположить, что это может быть обусловлено меньшей агрессивностью ЗНО ТМ, позволяющей проводить хирургическое лечение в отсроченный период без потери в эффективности. Подобный подход, например, использован в Великобритании, где хирургическое лечение ранних (I–II) стадий рака эндометрия в период пандемии было отнесено к 3-й степени приоритизации, позволяющей отсрочить лечение на 10–12 нед без отрицательных последствий для больного [10]. Другим возможным объяснением высокого уровня опухолеспецифической выживаемости в период пандемии может быть более высокая смертность от других причин, в первую очередь пожилых больных.

Независимое влияние на прогноз выживаемости, наряду со стадией и морфологическим вариантом опухоли, оказали возраст больных и место их жительства. У пациенток старше 80 лет зарегистрированы наиболее низкие показатели выживаемости, связанные с наличием противопоказаний по сопутствующей патологии к некоторым методам лечения. Низкая выживаемость среди пациенток из сельской местности, возможно, связана с затруднением доступа к специализированному лечению. В исследовании американского онкологического сообщества в 2019 г. выявлено, что риск смерти от рака эндометрия был выше более чем в 2 раза в сельской популяции по сравнению с городскими жительницами ‒ для ЗНО ТМ с поражением лимфатических узлов (ОР 7,63, 95 % ДИ 3,64–16,01 vs ОР 3,08, 95 % ДИ 2,31–4,10) [11].

К преимуществам нашего исследования относится то, что в нем использовались данные всей популяции пациенток с подтвержденным диагнозом ЗНО тела матки за 2000–21 гг., что составляет более 3 тыс. больных. Это позволяет проследить тенденции в выживаемости больных в зависимости от изучаемых факторов, что затруднительно в исследованиях с меньшим числом наблюдений.

Мы анализировали опухолеспецифическую выживаемость больных ЗНО ТМ, учитывающую в качестве события смерть от ЗНО или осложнений лечения. Однако в России, как и в других странах, регистрация причины смерти может носить субъективный характер, что может быть ограничением нашего исследования. Поэтому