Эпидемиология и клинико-демографическая характеристика диффузной В-крупноклеточной лимфомы на территории г. Новосибирска

В 2018 г. в России было выявлено рекордно большое число впервые диагностированных онкологических больных – почти 625 тыс. [1]. По данным официальной статистики, в 2018 г. в общей структуре онкологической заболеваемости в России злокачественные опухоли лимфатической и кроветворной ткани составили 4,7 %. Средний возраст больных приходился на работоспособный период – 57,6 года, при этом у мужчин гемобластозы развивались на 4 года раньше, чем у женщин [1].

Проведенные расчеты свидетельствуют, что за период с 2008 по 2018 г. в среднем по России произошли существенные изменения и в динамике заболеваемости гемобластозами, прирост заболеваемости составил 12,72 % со среднегодовым темпом прироста 1,19 % [1]. Рост заболеваемости неходжкинскими лимфомами (НХЛ) пока не находит объяснения. Многие факторы как этиологической природы (рост инфицированности ВИЧ, ухудшение экологической обстановки, расширение применения пестицидов), так и не относящиеся к ним (изменение классификации, повышение точности гистологической диагностики, применение иммуногистохимических методик) могли оказать определенное влияние на статистику, но они недостаточны для объяснения ситуации в целом [2].

НХЛ представляют собой разнообразную по морфологии, патогенезу и клинике группу гемобластозов, которая насчитывает несколько десятков разновидностей, согласно используемой в настоящее время классификации ВОЗ лимфоидных опухолей [3]. В соответствии с применяемой Международной классификацией болезней (МКБ-10) [4], НХЛ формируют рубрики C82 – фолликулярная лимфома, С83 – нефолликулярная лимфома, C84 – зрелые Т/NK-клеточные лимфомы, C85 – другие и неопределенные НХЛ, C86 – другие и неопределенные типы T/NK-клеточных лимфом и С96 – другие и неопределенные злокачественные опухоли лимфоидной, гемопоэтической и связанных тканей.

Учитывая, что в формах годовой отчетности по злокачественным новообразованиям не предусмотрено рассмотрение отдельных вариантов лимфом, детальная оценка эпидемиологии НХЛ в России затруднена [2]. Общие представления по клинико-эпидемиологической характеристике НХЛ в России можно узнать из редких публикаций [5–8], тогда как данные для отдельных вариантов заболевания в литературе почти не представлены [9, 10]. В международных изданиях и статистических справочниках Российской Федерации варианты НХЛ также рассматриваются вместе.

Все вышеперечисленное обусловливает актуальность детального клинико-эпидемиологического исследования самого частого варианта НХЛ – диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ) – с целью разработки и осуществления региональных и общегосударственных программ по решению вопросов оказания своевременной и квалифицированной медицинской помощи больным с данным заболеванием [11–13]. На основании анализа статистических данных по заболеваемости и смертности от НХЛ возможно проспективное планирование и прогнозирование числа больных, нуждающихся в дорогостоящем лечении, что позволит правильно спланировать бюджет и обеспечить регион необходимыми специализированными медицинскими кадрами.

Целью исследования явилось представление данных по эпидемиологии и клиникодемографической характеристике ДВККЛ на территории г. Новосибирска за период 2013–18 гг.

Материал и методы

Работа выполнена на базе ГГЦ г. Новосибирска, ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 2». Согласно маршрутизации больных с системными заболеваниями крови, утвержденной приказом Минздрава РФ, больные с городской пропиской поступают в Городской гематологический центр г. Новосибирска. Проводился ретроспективный анализ первичной медицинской документации (историй болезни, амбулаторных карт и заключений иммуногистохимического исследования) 271 больного ДВККЛ, наблюдавшегося в ГГЦ в период с 1 января 2013 г. по 31 декабря 2018 г. Диагноз заболевания верифицировали на основании морфологического и иммуногистохимического исследований биоптатов опухолевых лимфатических узлов и экстранодальных очагов поражения с применением панели моноклональных антител.

Для расчета эпидемиологических показателей использовали официальные данные по среднегодовой численности населения г. Новосибирска Территориального органа Федеральной службы государственной статистики по Новосибирской области, а также данные гематологического кабинета ГГЦ Новосибирска (статистический талон для регистрации заключительных (уточненных) диагнозов № 025-2/у, медицинские амбулаторные карты больных) [14].

Для расчета первичной заболеваемости использовалась формула: число впервые выявленных случаев ДВККЛ за год × 100 000 / среднегодовая численность населения. Распространенность определяли как общее число остающихся под наблюдением больных ДВККЛ на конец года × 100 000 / среднегодовая численность населения. Показатель смертности от ДВККЛ рассчитывался как число больных ДВККЛ, умерших в текущем году, × 100 000 / среднегодовая численность населения. В работе также использованы сведения по заболеваемости и смертности от лимфом на основании государственного статистического наблюдения за злокачественными новообразованиями в России по данным МНИОИ им. П.А. Герцена [1].

Для построения прогностической эпидемиологической модели распространенности заболевания использовали простую линейную регрессию. Уравнение для прямой линии имеет следующий вид:

y = mx + b, где y – зависимая переменная (распространенность), x – предиктор (календарный год), m – коэффициенты, соответствующие каждому значению x, b – постоянная, рассчитанная на основании известных данных о распространенности ДВККЛ в Новосибирске за период 2013–16 гг.

При оценке количественных признаков использовали вычисление средней арифметической (М) и ее ошибки (m). При сравнении частотных показателей использовался стандартный критерий χ2 Пирсона и точный критерий Фишера. Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета статистических программ STATISTICA (версия 7.0), SPSS (версия 11.0) и электронных таблиц Exсel 2007. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Новосибирск является промышленным, деловым, транспортным и научным мегаполисом, занимающим третье место по численности населения в России. Специализированная, в том числе высокотехнологичная, гематологическая помощь в г. Новосибирске в настоящее время оказывается на основании приказа Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15.11.2012 г. № 930н. Гематологическая служба города представлена отделением гематологии на 70 стационарных коек, 4 городскими консультативными приемами, межрайонными гематологическими кабинетами в 3 крупнейших поликлиниках города, центром иммуноморфологической диагностики опухолей, а также специализированными лабораториями – цитоморфологической, молекулярно-генетической, гемостаза и атеротромбоза [15]. В течение года гематологическим консультативным кабинетом осуществляется до 16 000 консультаций в год, из них более 6 000 – впервые обратившиеся больные; специализированная гематологическая помощь оказывается более 1500 больным, страдающим системными заболеваниями крови. В структуре заболеваний преобладает онкологическая группа больных (86–90 %) [15].

По данным ежегодных отчетов ГГЦ г. Новосибирска, наибольшее число среди госпитализированных в отделение гематологии больных составляют пациенты с лимфомами: НХЛ и лимфомой Ходжкина (72–74 %) [16]. При этом среди больных с впервые диагностированной лимфомой (443 человека), проходивших обследование и лечение в стационаре за период 2013–2018 гг., преобладали лица с ДВККЛ – 40,9 %.

Рассчитанная регистрируемая первичная заболеваемость и смертность от ДВККЛ в г. Новосибирске по анализируемым годам несколько колебалась (табл. 1). Средний показатель за 2013–2018 гг. заболеваемости составил 2,85 случая на 100 000 населения, смертности – 1,98 случая на 100 000 населения. По данным МНИОИ им. П.А. Герцена, с 2008 по 2018 г. в России наблюдается снижение смертности от НХЛ на 6,19 % со среднегодовым темпом снижения на 0,64 % [1]. Достигнутые в последние годы успехи в терапии В-клеточных лимфом, связанные с применением препаратов моноклональных антител, высокодозной химиотерапии, трансплантации периферических стволовых клеток, а также усовершенствованием сопроводительного лечения, привели к росту выживаемости больных лимфомами. При анализе динамики распространенности ДВККЛ в г. Новосибирске был выявлен положительный тренд ежегодного увеличения показателя (коэффициент корреляции Пирсона составил 0,998, р<0,0001). В целом за последние 6 лет в г. Новосибирске был отмечен прирост этого эпидемиологического показателя в 1,87 раза.

С целью оценки динамики роста распространенности ДВККЛ в последующие годы была построена прогностическая модель с использованием простой линейной регрессии (рис. 1). Формула рассчитанной прогностической модели выглядела следующим образом: Распространенность = 1,9163 × год – 3 847,2, при коэффициенте детерминации R2=0,9557, (p<0,0001). Согласно данной модели, прогнозируемая распространенность ДВККЛ в г. Новосибирске в 2023 г. будет составлять 29,48 случая на 100 000 населения в год.

За период 2013–18 гг. в гематологическое отделение ГГЦ г. Новосибирска был госпитализирован 181 больной с впервые установленным диагнозом ДВККЛ (табл. 2). У 15 (8,3 %) больных в анамнезе были эпителиальные злокачественные новообразования, а лимфома являлась второй опухолью. Средний возраст больных в целом по группе составил 54,7 ± 15,5 года, для мужчин и женщин – 53,2 ± 14,6 и 55,8 ± 16,3 года соответственно (рис. 2). Соотношение мужчин и женщины равнялось 0,81:1. В обследованной группе 81,8 % больных имели III и IV стадии заболевания, согласно классификации Ann Arbor. На основании международного прогностического индекса (МПИ)

Таблица 1/table 1

Эпидемиологические показатели для ДВККЛ (на 100 тыс. населения)* по г. Новосибирску за 2013–18 гг. epidemiological indicators for dBcl (per 100 thousand of population)* for the Novosibirsk city in 2013–18

Год/ Year	Первичная заболеваемость/ Primary morbidity	Смертность/ Mortality	Распространенность/ Prevalence
2013	2,89	1,93	10,24
2014	3,17	2,14	12,50
2015	2,93	2,01	13,46
2016	3,41	2,27	15,59
2017	2,25	1,61	19,28
2018	2,65	1,89	19,16

Примечание: * – по данным официального сайта Территориального органа Федеральной службы государственной статистики по Новосибирской области [14].

Note: * – according to the official website of the Territorial center of the Federal state statistics service for the Novosibirsk region [14].

Рис. 1. Динамика распространенности ДВККЛ (на 100 тыс. населения) в г. Новосибирске в 2013–18 гг. и тренд, построенный методом линейного регрессионного анализа

Fig. 1. The dynamics of DLBCL prevalence (per 100 thousand people) in Novosibirsk in 2013–18 and trend constructed by linear regression analysis

Рис. 2. Возрастное распределение исследуемой группы больных ДВККЛ Fig. 2. The age distribution of the study group of DLBCL patients

• [17] к неблагоприятным прогностическим группам относились 61,9 % больных.

Согласно классификации ВОЗ лимфоидных опухолей [18], неспецифицированный вариант ДВККЛ составил 76,8 %. Другие варианты, имеющие более неблагоприятный прогноз (богатый Т-клетками и гистиоцитами, первичная ДВККЛ центральной нервной системы, тимический и ассоциированный с ВИЧ инфекцией), встречались с частотой 56 % каждый. У большей части больных (135 человек, 74,6 %) был определен прогностически важный иммуногистохимический подтип опухоли по классификации С.P. Hans et al. [19] – герминальный тип и негерминальный тип, варианты составили 37,8 % и 62,2 % соответственно.

Клинически в 97,2 % случаев опухоль проявлялась симптомами опухолевой интоксикации (выраженное снижение массы тела, ночная профузная потливость, лихорадка выше 38 оС), в 24,9 % случаев – спленомегалией. Генерализованное поражение лимфатических узлов на момент диагностики ДВККЛ имели 45,9 % больных. Изолированная периферическая или висцеральная лимфаденопатия была зарегистрирована в 16,6 % и 23,8 % слу- чаев соответственно. Первично-экстранодальные варианты ДВККЛ составили 13,4 %. Помимо опухолевой интоксикации и гиперпластического синдрома, описанных выше, частыми были проявления анемии – в 30,9 % случаев.

Среди показателей параклинической активности опухолевых клеток, свидетельствующих о большом объеме опухолевой массы, у больных ДВККЛ наиболее частыми были повышение скорости оседания эритроцитов – 71,3 %, уровня лактатдегидрогеназы – 62,4 % и С-реактивного белка сыворотки крови – 53,0 % (табл. 2).

Обсуждение

С периодичностью в несколько лет Международным агентством по исследованию рака (IARC) и Международной ассоциацией реестров рака (IACR) публикуется издание «Заболеваемость раком на пяти континентах», которое предоставляет сопоставимые высокоточные статистические данные об онкологической заболеваемости из реестров рака по всему миру. В XI томе последнего издания 2017 г. содержится информация за 2008–12 гг. из 343 реестров онкологических заболеваний,

Таблица 2/table 2

Показатель/Indicator	Количество больных/ Number of patients	%
Половой состав/Gender structure
Мужчины/Men	81	44,8
Женщины/Women	100	55,2
Возраст/Age
До 60 лет/Up to 60 years	99	54,7
60 лет и старше/60 years and older	82	45,3
Стадия заболевания по Ann Arbor/Stage of the disease by Ann Arbor
I	8	4,4
II	25	13,8
III	34	18,8
IV	114	63,0
Группа прогноза по МПИ/Prognostic group by IPI
Низкого риска/Low risk	23	12,7
Низкого/промежуточного риска/Low/intermediate risk	46	25,4
Промежуточного/высокого риска/Intermediate/high risk	55	30,4
Высокого риска/High risk	57	31,5
Вариант по классификации ВОЗ 2018 г./Variant according to WHO classification (2018)
Неспецифицированный/Unspecified Богатый Т-клетками и гистиоцитами/	139 10	76,8 5,5
T cells and histiocytes rich
Первичный ЦНС/Primary Central nervous system	11	6,1
Тимический/ Thymic	10	5,5
Ассоциированный с ВИЧ/Associated with HIV	11	6,1
Иммунофенотипическая классификация/Immunophenotypic classification
Non-GCB подтип/Non-GCB subtype	84	62,2
GCB подтип/GCB subtype	51	37,8
Симптомы опухолевой интоксикации/Symptoms of tumor intoxication
Нет/No	14	2,8
Есть/Yes	176	97,2
Характеристика поражений/Characteristics of lesions
Спленомегалия/Splenomegaly Периферическая лимфоаденопатия/	45 30	24,9 16,6
Peripheral lymphadenopathy Висцеральная лимфоаденопатия/
	43	23,8
Visceral lymphadenopathy
Генерализованная лимфоаденопатия/	83	45,9
Generalized lymphadenopathy
Первично-экстранодальные/Primary-extranodal	25	13,4
Экстранодальные поражения/Extranodal lesions
Нет/No	50	27,6
Есть/Yes	131	72,4

Окончание таблицы 2/end of table 2

Локализация/ Localization

Мягкие ткани/Soft tissues	39	21,5
ЖКТ/Gastrointestinal tract	36	19,9
Легкие и плевра/Lungs and pleura	33	18,2
Костный мозг/Marrow	28	15,5
Кости скелета/Bones of the skeleton	16	8,8
Кольцо Пирогова – Вальдейра/Pirogov-Waldeyer Ring	15	8,3
Центральная нервная система/Central nervous system	11	6,1
Печень/Liver	9	5,0
Почки/Kidneys	6	3,3
Щитовидная железа/Thyroid	6	3,3
Молочные железы/Mammary glands	4	2,2
Яичники и яички/Ovaries and testicles	3	1,7
Kонгломерат опухоли размером более 10 см/Tumor larger than 10 cm
Нет/No	119	65,7
Есть/Yes	62	34,3
Общее состояние больного по шкале ECOG/General condition of the patient on the ECOG scale
1	76	42,0
2	91	50,3
3	14	7,7
Коморбидность/Comorbidity
Нет/No	77	42,5
Есть/Yes	104	57,5
Пораженная система/Affected system
Сердечно-сосудистая/Cardiovascular	64	35,4
Пищеварительная/Digestive	24	13,3
Эндокринная/Endocrine	22	12,2
Желчевыводящие пути/ Biliar	16	8,8
Мочевыделительная/Urinary	13	7,2
Вирусные гепатиты/Viral hepatitis	13	7,2
Центральная нервная/Central nervous	10	5,5
Дыхательная/Respiratory	10	5,5
Аутоиммунная патология/Autoimmune pathology	4	2,2
Онкологические заболевания в анамнезе/History of cancer
Нет/No	166	91,7
Есть/Yes	15	8,3
Гематологические синдромы/Hematological syndromes
Анемический/Anemic	56	30,9
Геморрагический/Hemorrhagic	6	3,3
Параклиническая активность/Paraclinic activity
Повышение СОЭ (>15 мм/ч)/Increased erythrocyte sedimentation rate (>15 mm/h)	129	71,3
Гиперфибриногенемия (>4 г/л)/Hyperfibrinogenemia (>4 g/l)	58	32,0
Повышение уровня СРБ (>4 г/л)/Increased C-reactive protein level (>4 g/l)	96	53,0
Повышение уровня ЛДГ (>450 МЕ/л)/Increased lactate dehydrogenase level (>450 IU/l)	113	62,4
Повышение уровня ЩФ (>270 ЕД/л)/Increased alkaline phosphatase level (>270 U/l)	40	22,1

Характеристика группы больных ДВККЛ characteristics of a group of patients with dlBcl

работающих по международным стандартам в 65 странах, в том числе из 4 российских регистров (городов Архангельска, Челябинска, Самары и Республики Карелия) [21]. Согласно этим данным, к 2012 г. среди европейских стран Россия, наряду с другими бывшими советскими республиками, находилась в числе территорий с относительно низкими показателями заболеваемости НХЛ. Показатели заболеваемости для населения России обоих полов были в 2 раза ниже, чем для населения таких стран, как Англия или Дания, что может быть связано с недостаточным уровнем диагностики заболевания на тот момент времени.

По данным МНИОИ им. П.А. Герцена [1], в 2018 г. заболеваемость НХЛ населения федеральных округов России колебалась в пределах 3,34–5,32 на 100 000 населения, составляя в целом по стране 4,51 на 100 000 населения (табл. 3). Однако при анализе отдельных территорий выявляется большой разброс в показателях: от 0,26 на 100 000 населения в Республике Тыва до 7,43 на 100 000 населения в Иркутской области. Соответствующий разброс наблюдается и в смертности населения от НХЛ [1]. Это может объясняться рядом причин -соотношением городского и сельского населения, неоднородностью географических и климатических условий, миграционных процессов, уровнем диагностических возможностей в каждом регионе, распространением вредных привычек, уровнем заболеваемости ВИЧ, экологическими, экономическими и другими факторами.

В целом в Новосибирской области показатель заболеваемости НХЛ в 2018 г. составлял 6,37 на 100 000 населения, смертности – 3,34 на 100 000 населения, что несколько превышало средние показатели по стране [1].

Учитывая, что детальная оценка эпидемиологии по вариантам НХЛ в России затруднена, а ДВККЛ является самым частым типом неходжкинских лимфом у взрослых, целью настоящей работы было представление данных по эпидемиологии и клинико-демографической характеристике ДВККЛ на территории г. Новосибирска за период 2013–18 гг. Анализ ежегодных отчетов ГГЦ г. Новосибирска за эти годы показал, что в группе онкологических больных, госпитализированных в отделение гематологии, пациенты с лимфомами составляли 72–74 % [16]. Более 40 % больных с впервые выявленными лимфомами имели диагноз ДВККЛ.

Нами была рассчитана регистрируемая первичная заболеваемость ДВККЛ по данным ГГЦ г. Новосибирска. В настоящее время складывается впечатление о формировании некоторого плато заболеваемости данным типом НХЛ в г. Новосибирске, которое может сохраниться в условиях отсутствия неблагоприятного воздействия различных экологических и техногенных факторов, сдерживания количества инфицированных ВИЧ и т. п. [17]. Также полученные результаты можно объяснить стабильной работой Ракового регистра, хорошей диагностикой заболевания в связи с широким внедрением и доступностью высокотехнологичных методов обследования (томографического, цито-морфологического, иммуногистохимического и молекулярно-генетического) и формированием высококвалифицированных медицинских кадров.

При анализе динамики распространенности ДВККЛ в г. Новосибирске за последние 6 лет был выявлен прирост данного эпидемиологического показателя в 1,87 раза, что связано с прогрессом в лечении заболевания. Согласно рассчитанной прогностической модели, прогнозируемая распространенность ДВККЛ в г. Новосибирске будет расти и далее и в 2023 г. будет составлять 29,48 случая на 100 000 населения в год, что в 2,9 раза больше показателя, зафиксированного в 2013 г.

Оценка клинической характеристики 181 больного с впервые установленным диагнозом ДВККЛ, получавшего лечение в гематологическом отделении ГГЦ г. Новосибирска за период 2013–18 гг., показала, что возраст старше 60 лет (один из факторов неблагоприятного прогноза при лимфомах) имели практически половина больных. Анализ частоты встречаемости ДВККЛ в г. Новосибирске в разных возрастных группах показал, что заболеваемость возрастает неравномерно и имеет два подъема: первый – после 30 лет и второй – максимальный – на шестом-седьмом десятилетиях жизни. При этом у мужчин опухоль развивалась на 2,6 года раньше, чем у женщин. В целом, риск заболеть ДВККЛ после 50 лет был в 3 раза выше, чем в возрасте до 30 лет.

Более 60 % больных были отнесены к группам промежуточного/высокого и высокого риска неудач терапии по МПИ, а также имели прогностически неблагоприятный иммуногистохимический негерминальный подтип опухоли.

На момент установления диагноза III и IV стадии имели около 80 %, экстранодальные поражения – более 70 %, генерализованное поражение лимфатических узлов – более 40 %, массивные конгломераты опухолевой ткани – треть больных, что свидетельствует о высокой агрессивности опухоли и выраженной тяжести анализируемой группы больных.

Сопутствующую соматическую патологию имели 57,5 % больных, в том числе вирусные гепатиты В и С, и ограничение толерантности к физическим нагрузкам по шкале ECOG [21] (58,0 %), что затрудняло или ограничивало возможности проведения у них иммунохимиотерапии. Выбор тактики лечения больных ДВККЛ основывался на возрасте и соматическом статусе больных, а также на индивидуальном риске рецидива, определяемого согласно критериям МПИ и в соответствии с российскими клиническими рекомендациями [22].

Относительно низкая частота выявления в группе обследования выраженного анемического и геморрагического синдромов, скорее всего, обусловлена низкой частотой (15,5 %) лейкеми-зации лимфомы. Вместе с тем высокая частота регистрации симптомов опухолевой интоксикации и лабораторных показателей параклинической активности опухоли (повышение скорости оседания эритроцитов, концентрации острофазовых белков, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы) является проявлением высокой пролиферативной активности, агрессивности и распространенности опухолевого процесса у больных ДВККЛ обследованной группы.

Таким образом, в проведенном исследовании получены актуализированные количественные и качественные показатели клинико-эпидемиологической характеристики ДВККЛ в г. Новосибирске за 2013–18 гг. по данным ГГЦ, которые могут применяться для дальнейшего мониторинга, разработки и внедрения в субъектах Российской Федерации мероприятий по профилактике, диагностике и лечению данной формы гемобластоза.