Эрадикация HCV-инфекции на стадии цирроза печени: фактор канцеропревенции или канцерогенеза?

Вирус гепатита С был открыт более 20 лет назад, но до сих пор остается одной из наиболее серьезных проблем мирового здравоохранения, которая затрагивает более 71 миллиона человек по всему миру. От последствий этого заболевания ежегодно умирает примерно 399 тысяч человек [1]. Наиболее эндемичными регионами являются Восточное Средиземноморье и Европейский регион, где показатели распространенности составляют 2,3 % и 1,5 %. В Российской Федерации в этиологической структуре впервые зарегистрированных случаев хронических вирусных гепатитов преобладает хронический гепатит С: с начала регистрации (1999 г.) до 2017 г. его доля возросла с 54,8 % до 77,97 % (в 2016 г. – 77,7 %). Заболеваемость ХГС в 2017 г. в РФ составила 34,63 на 100 тыс. населения [2]. В то же время показатели регистрируемой заболеваемости не полностью отражают нагрузку HCV на популяцию, так как бессимптомное течение ХГС нередко приводит к клинической манифестации лишь на поздних стадиях заболевания, при транс- формации в выраженный фиброз и цирроз печени (ЦП), которые, в свой черед, имеют четкую ассоциацию с гепатоцеллюлярной карциномой [3]. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) – наиболее частый гистологический тип злокачественных новообразований (ЗНО) печени, на нее приходится 85–90 % от первичного рака печени [4]. В подавляющем числе наблюдений ГЦК формируется на фоне цирротически измененной печени с частотой до 4 % в год [5]. Известно, что HCV-инфекция в 15–20 раз увеличивает риск ее возникновения [6]. В свою очередь, согласно 14-летнему проспективному исследованию Bruno et al. (352 пациентов с ЦП в исходе ХГС), развитие ГЦК пятикратно повышает риск декомпенсации цирроза печени, что увеличивает риск «печеночной» и общей смерти в 17 и 7 раз (ОР=16,9, 95 % ДИ 9,9728,6 и ОР=7,08, 95 % ДИ 4,88–10,2) [7].

Заболеваемость ГЦК неравномерно распределена по земному шару. Значимый перевес наблюдается в странах Восточной Юго-Восточной Азии и

Африки, к югу от Сахары, на их долю приходится примерно 50 % всех случаев гепатоцеллюлярной карциномы во всем мире [8]. Высокий уровень заболеваемости раком печени (РП) объясняется как высокой частотой инфицирования вирусными гепатитами в данных регионах, так и ранним возрастом инфицирования пациентов – вертикальный путь передачи инфекции (от матери к ребенку) [9].

По данным проекта мировой онкологической статистики «GLOBOCAN 2018», рак печени занимает седьмое место в структуре онкологических заболеваний и третье в структуре онкологической летальности, 5-летняя выживаемость при этом составляет 8,85 % [10]. Российская Федерация относится к странам со средней заболеваемостью злокачественными новообразованиями печени. По данным Ассоциации онкологов России 2017 г. [11], «грубые» показатели заболеваемости злокачественными новообразованиями печени и внутрипеченочных желчных протоков (ВЖП) в 2017 г. составили 5,99 на 100 тыс. населения, тогда как в 2007 г. – 4,43 на 100 тыс. населения, при этом среднегодовой прирост за 10 лет (с 2007 г. по 2017 г.) составил 2,92 %, общий прирост – 34,80 %. Удельный вес заболеваемости ЗНО печени и ВЖП в 2017 г. – 1,43 % от всех злокачественных новообразований, тогда как в 2007 г. – 1,3 %. Удельный вес смертности от ЗНО печени и ВЖП за 10 лет возрос и составил в 2017 г. – 3,39 %, в 2007 г. – 2,84 % [12] . Стоит отметить низкий уровень морфологической верификации – 66,3 % (2017 г.), а также превышение смертности от ЗНП над уровнем заболеваемости по большинству административных территорий России, что, вероятно, свидетельствует о недоучете первичных больных, так как основная масса больных погибает от прогрессирования цирротического процесса еще до развития значительных размеров опухоли . Кроме того, в РФ отсутствуют официальные данные по количеству пациентов с циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой, ассоциированных с HCV-инфекцией.

Влияние противовирусной терапии препаратами прямого противовирусного действия на риск развития ГЦК

До появления препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) стандартная схема противовирусной терапии (ПВТ) вирусного гепатита С включала парентеральное введение пе-гилированного интерферона (ПЭГ-ИФН). При этом достичь устойчивого вирусологического ответа (УВО) удавалось лишь в 40–80 % случаев в зависимости от генотипа вируса, длительность терапии составляла от 48 до 72 нед [13]. Такое лечение имело высокие риски развития побочных эффектов и было недоступным для пациентов при ЦП в стадии декомпенсации (количество баллов по Чайлд-Пью более 7), которые в наибольшей степени в нем нуждались [14]. К противопоказаниям для назначения интерферон-содержащих схем лечения относят также депрессию, психозы или эпилепсию, аутоиммунные заболевания, плохо контролируемую гипертензию, декомпенсированный сахарный диабет, сердечную недостаточность, обструктивную болезнь легких, выраженную дисфункцию почек, щитовидной железы и т. д. Противовирусный эффект данной схемы лечения основан преимущественно на стимуляции иммунного ответа пациента. В период применения интерферонов многочисленными проспективными и ретроспективными исследованиями было показано, что элиминация вируса существенно снижает, но не исключает риск развития ГЦК [15–18]. Так, в исследовании из Канады при оценке частоты возникновения ГЦК у пациентов после лечения, достигших элиминации вируса, риск развития ГЦК составил 1,1 на 1000 человеко-лет (n=4663, 57 %), у пациентов, которым не удалось достичь УВО (n=3484, 43 %), риск развития ГЦК составил 7,2 на 1000 человеко-лет. При этом цирроз, возраст ≥50 лет, мужской пол, 3 генотип вируса были связаны с более высоким риском возникновения ГЦК [19].

В публикации T.R. Morgan et al. говорится о снижении частоты возникновения ГЦК у пациентов, достигших УВО, на 75 % [20]. Согласно результатам международного многоцентрового долгосрочного исследования с участием 5 клиник CША, Европы и Канады, из 530 пациентов с циррозом печени в исходе хронического гепатита С в течение 6,8 года после окончания лечения была диагностирована ГЦК у 7 (4 %) пациентов с УВО и у 76 (22 %) – так и не достигших элиминации вируса. Через 10 лет наблюдения совокупный риск возникновения ГЦК составил 5,1 % (95 % ДИ, 1,3–8,9 %) у пациентов с УВО и 21,8 % (95 % ДИ, 16,6–27,0 %) у пациентов без УВО (р<0,001). Это исследование с длительной продолжительностью наблюдения продемонстрировало, что элиминация HCV-инфекции с помощью ИНФ связана со снижением риска смертности (в том числе и от ГЦК) у пациентов с ЦП-HCV [21]. Вышеописанные данные согласуются с наблюдениями коллег из Японии, в исследовании которых у пациентов с УВО после интерферонотерапии ГЦК развивалась значительно реже, нежели у тех, кто не ответил на лечение (27/836 и 214/1556 соответственно), и у тех, кто не лечился (67/395) [22]. Метаанализ 18 исследований, проведенный в 2013 г., показал, что индуцированный интерфероном УВО ведет к четырехкратному уменьшению риска ГЦК независимо от стадии заболевания печени (коэффициент риска 0,24, 95 % ДИ 0,18–0,31). У около 1,5 % (n=145) из 9185 пациентов, ответивших на лечение, развилась ГЦК по сравнению с 6,2 % (n=990) из 16 312 пациентов, у которых УВО достичь не удалось [23].

В 2011 г. созданы первые препараты прямого противовирусного действия. В настоящее время во многих странах одобрены к применению ПППД четырех классов, мишенями которых являются 3 белка HCV [24]. Препараты прямого противовирусного действия имеют ряд преимуществ: подавление важных этапов жизненного цикла HCV, препятствуя образованию новых вирусных частиц, высокая степень эффективности, высокая частота УВО, короткая, по сравнению с интерфероновы-ми схемами, длительность терапии, благоприятный профиль безопасности, минимум побочных эффектов, а также удобство применения (1–2 таблетки в день). Расширился диапазон показаний – появилась возможность лечить пациентов с декомпенсированным циррозом печени, которые составляют значительную часть кандидатов на трансплантацию печени [25], а также пациентов с клинически значимыми внепеченочными проявлениями (сахарный диабет, поражение почек и др.), с ГЦК до и в период онкологического лечения, ВИЧ-инфицированных. Таким образом, противовирусные препараты прямого действия стали серьезным прорывом в гепатологии. В распоряжении врача появился новый инструмент для борьбы с вирусом на поздних стадиях болезни. Вероятность полного избавления от HCV-инфекции при использовании современных схем ПППД приближена к 100 % [26]. Однако долгосрочный прогноз для жизни пациентов после элиминации вируса, у которых уже сформировался цирроз печени, оставался неясным. В частности, требовал изучения вопрос о влиянии ПППД на риск формирования первичной ГЦК или рецидива пролеченной.

В 2016 г. итальянские исследователи заявили о неожиданно высоком уровне рецидивов рака печени (27,6 %) у пациентов с полным радиологическим ответом на терапию. На протяжении 5,7 мес у 16 из 58 пациентов после лечения комбинацией новых прямых противовирусных препаратов в период с 2014 по 2015 г. отмечен рецидив ГЦК. Авторы предупредили о необходимости проведения тщательного мониторинга на гепатоцеллюлярную карциному среди данной категории пациентов [27]. Conti et al. [28] ретроспективно наблюдали 344 пациента, которые получали терапию безинтерфе-роновыми схемами. Устойчивый вирусологический ответ был отмечен у 314 из 344 пациентов (91 %), что подтверждает высокую эффективность ПППД у больных с ЦП, однако в течение полугода ГЦК была выявлена у 26 пациентов (7,6 %, 95 % CI: 4,99–10,84): у 17 из 59 пациентов (28,81 %, 95 % CI: 17,76–42,07) развился рецидив опухоли, у 9 из 285 пациентов опухоль диагностирована впервые (3,16 %, 95 % CI 1,45–5,90). Рецидив опухоли был ассоциирован с более тяжелой степенью фиброза. Учитывая полученный высокий риск ГЦК, авторы пришли к выводу, что у больных с ЦП в исходе ХГС после элиминации HCV-инфекции препаратами прямого противовирусного действия сохраняется риск возникновения и рецидива ГЦК. Эти выво- ды вызвали серьезную озабоченность и побудили несколько групп ученых проанализировать результаты исследований в попытке их опровергнуть или подтвердить.

Австралийские ученые провели метаанализ 41 публикации данных (13 875 пациентов) [29]. В результате выявлено 26 случаев первичной ГЦК, при этом 17 пациентов пролечены ИФН и 9 пациентов ПППД. Появление первичной ГЦК составило 1,14/100 человеко-лет (95 % ДИ 0,86– 1,52) и 2,96/100 человеко-лет (95 % ДИ 1,76–4,96) после лечения интерферонами и ПППД соответственно. А также 17 рецидивов ГЦК (ИФН=7, ПППД=10). Появление рецидива ГЦК составило 9,21/100 человеко-лет (95 % ДИ 7,18–11,81) и 12,16/100 человеко-лет (95 % ДИ 5,00–29,58) после лечения ИНФ и ПППД соответственно. Было отмечено, что пациенты, получавшие лечение ПППД, имели более выраженный фиброз печени. После корректировки на возраст, тяжесть заболевания, вероятность декомпенсации ЦП различия по частоте ГЦК были недостоверными: первичная ГЦК (RR 0,68, 95 % ДИ 0,18–2,55, р=0,55), рецидив ГЦК (RR 0,62, 95 % ДИ 0,11–3,45, p=0,56). Авторы не нашли различий в рисках возникновения первичной ГЦК или ее рецидиве после успешного лечения препаратами прямого действия или интерферонами. И вместе с тем у пациентов с ЦП даже после успешного лечения риск возникновения ГЦК остается высоким.

В исследовании F. Kanwal et al., изучавших риск гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов, пролеченных с помощью ПППД в течение 1 года в 129 госпиталях ветеранов, из 22 500 пациентов у 19 518 была достигнута эрадикация вируса, у 2 982 пациентов УВО не отмечалось [30]. Средний возраст пациентов составил 61,6 года и 39,0 % из них имели цирроз печени. Был зарегистрирован 271 новый случай ГЦК, в том числе 183 у пациентов с УВО. По сравнению с пациентами без успешного противовирусного лечения у больных с УВО был значительно снижен риск развития ГЦК (0,90 против 3,45 HCC/100 человеко-лет). Пациенты с ЦП имели самый высокий годовой уровень заболеваемости раком печени (1,82 против 0,34/100 человеко-лет по сравнению с пациентами без ЦП; скорректированное отношение рисков – 4,73, 95 % ДИ 3,34–6,68). Ученые пришли к выводу, что среди больных, получавших ПППД, устойчивый вирусологический ответ был связан со значительным снижением риска ГЦК. При этом не обнаружено доказательств того, что ПППД способствуют возникновению ГЦК. Однако у пациентов с ЦП в исходе ХГС после эрадикации вируса абсолютный риск возникновения ГЦК остается высоким.

Ученые из Великобритании провели ретроспективное когортное исследование на основе шотландской клинической базы. Среди 857 пациентов с ЦП и без ГЦК в анамнезе зафиксировано 46 случаев

ГЦК (5,4 %), успешно пролеченных либо ИФН, либо ПППД в период с 1997 по 2016 г. При однофакторном анализе после лечения ПППД наблюдалось значительное повышение заболеваемости ГЦК (HR – 2,48, р=0,021). Однако при проведении многофакторного анализа с коррекцией исходных данных с учетом возраста, пола, расы, уровня тромбоцитов и тяжести ЦП достоверный риск не сохранялся (aHR – 1,15, p=0,744) [31]. В недавнем ретроспективном когортном исследовании американских ученых [32] пациенты с ХГС (n=30 183), получившие противовирусное лечение в период с 2006 по 2017 г.: пролеченные ПППД (n=28 652), без ПВТ (n=137 502) и пациенты, получавшие лечение ИФН (n=12 948). У всех включенных в исследование больных за 12 мес до старта ПВТ и до начала наблюдения не было зарегистрировано признаков неопластического процесса в печени. Без учета различий в исходных характеристиках, а именно возраста, наличия ЦП и его осложнений, сопутствующих заболеваний, нескорректированные показатели заболеваемости раком печени были выше в когорте, пролеченной ПППД, по сравнению с когортой пациентов, не получавших противовирусной терапии (1,18 против 0,64 на 100 человеко-лет соответственно), что соответствует нескорректированному HR 1,84 (95 % ДИ 1,65–2,05). В итоге после корректировки данных на исходные характеристики, включая цирроз, портальную гипертензию и тромбоцитопению, лечение ПППД было связано с более низким риском развития РП по сравнению с отсутствием ПВТ (скорректированный HR=0,84, 95 % ДИ 0,73–0,96), а также относительно лечения ИФН (HR=0,69, 95 % ДИ 0,59–0,81). Помимо возраста, цирроз печени – наиболее сильный фактор риска развития ГЦК (HR – 3,89, 95 % ДИ 3,45–4,37).

G.N. Ioannou et al. при анализе 3271 случая возникновения ГЦК у пациентов с HCV-инфекцией пришли к выводу, что эрадикация HCV ПППД снижает риск развития рака печени на 71 % (AHR 0,29, 95 % ДИ 0,23–0,37). При этом частота развития ГЦК была самой высокой у пациентов с ЦП и неудачей в лечении ХГС (3,25 на 100 человеко-лет).

В более раннем французском проспективном исследовании, включавшем 267 пациентов с указанием в анамнезе на излечение от ГЦК, авторы также не обнаружили разницы в рисках рецидивов ГЦК без лечения и после ПППД. Из 189 пациентов, получавших терапию новыми противовирусными препаратами, у 24/189 (12,7 %) выявлен рецидив опухоли по сравнению с 16/78 (20,5 %), у которых лечение не проводилось [33].

В проспективном исследовании G. Cabibbo et al. наблюдали 143 пациента, 86 % из которых имели ЦП и ремиссию после лечения ГЦК. Все пациенты были пролечены препаратами прямого действия. Авторы наблюдали 24 рецидива ГЦК через 6, 12 и 18 мес, что составило 12, 26,6 и 29,1 % соответственно. При этом не было обнаружено более высокой частоты рецидивов у пациентов, пролеченных ПППД по сравнению с пациентами, которые не получали противовирусной терапии [34].

Широкомасштабное проспективное исследование, проведенное в Италии [35], которое включало 4 668 пациентов (69,2 % с компенсированным циррозом печени, 8,8 % с декомпенсированным циррозом печени и 22 % с хронической HCV-инфекцией без продвинутого фиброза печени), предоставило очевидные данные, подтверждающие, что излечение ХГС приводит к снижению риска смерти по причине печеночных осложнений. Исследование показало, что пациенты с компенсированным циррозом (стадия А по классификации Чайлд-Пью) были в 15 раз более склонны к развитию смертельных осложнений, если у них не удавалось достичь устойчивого вирусологического ответа при использовании ПППД (HR – 15,5; 95 % ДИ 4,42–54,49; p<0,001). В ходе европейского наблюдения за пациентами с ЦП в исходе вирусного гепатита С было выявлено, что доля трансплантаций печени сократилась с 23 % до 11 % [36]. Это стало очевидным после 2014 г. и особенно четко прослеживается в подгруппе лиц с декомпенсированным циррозом, что, несомненно, связано с появлением препаратов прямого противовирусного действия. Показатель выживаемости после трансплантации печени среди пациентов с ХГС также улучшился.

Таким образом, достижение устойчивого вирусологического ответа у пациентов с хроническим гепатитом С приводит к остановке прогрессирования и частичной регрессии фиброза печени, снижению риска возникновения или рецидива ГЦК и снижению летальности у данной категории больных. Препараты прямого противовирусного действия по сравнению с интерферон-содержащими схемами ПВТ обладают более высоким профилем эффективности и безопасности. Это позволяет лечить пациентов на более поздних стадиях ХГС, которые в сочетании с многочисленными осложнениями сами по себе имеют более высокий риск развития ГЦК. Несмотря на то, что на данный момент опубликованы исследования, в которых предпринята попытка оценить наличие более высокого риска возникновения или рецидива ГЦК после применения препаратов прямого действия по сравнению с интерферон-содержащими схемами, пока нет достаточных данных, подтверждающих разницу между этими двумя группами больных.

Заключение

Злокачественное перерождение печени у пациентов с циррозом печени, ассоциированным с вирусом гепатита С, будет оставаться серьезной проблемой здравоохранения в ближайшие десятилетия, несмотря на доступ к новой противо- вирусной терапии. Эрадикация вируса является наиболее значимым фактором профилактики ГЦК, поэтому лечение гепатита С не только не должно откладываться из-за риска развития ГЦК, а должно начинаться как можно раньше. Пациенты с циррозом печени требуют длительного периода наблюдения, дополнительного регулярного скрининга на предмет развития новообразований печени после успешной терапии хронического вирусного гепатита препаратами прямого противовирусного действия. При этом проведение ультразвукового