Эритропоэтин у больных сахарным диабетом I типа (обзор)

• ¹В    настоящее время сахарный диабет (СД) I типа рассматривается как важная медико-социальная проблема, так как заболевание развивается преимущественно у людей молодого трудоспособного возраста и характеризуется высокой степенью инвалидизации и летальности больных, что обусловлено развитием многочисленных осложнений (микро- и макроангиопатий) [1]. В последнее время изучаются различные клинические, метаболические, иммунологические аспекты развития СД I типа, направленные на оптимизацию профилактики и лечения осложнений диабета. Большое количество исследований посвящено проблеме гормональной регуляции у больных СД I типа, в частности гормона эритропоэтина (ЭПО).

К одному из активно изучаемых направлений можно отнести проблему регуляции ЭПО при развитии и прогрессировании диабетической нефропатии (ДН). ДН — тяжелое микрососудистое осложнение диабета, являющееся причиной развития терминальной хронической почечной недостаточности (тХПН) и приводящее к высокой смертности больных. В последнее время ДН занимает одну из ведущих позиций в структуре заболеваний, требующих заместительной почечной терапии [1–4]. Снижение продукции ЭПО перитубулярными фибробластами интерстиция почек вследствие развития фиброзирующих процессов является одной из основных причин нефрогенной анемии при прогрессировании нефропатии [1, 5, 6]. Согласно различным исследованиям нарушение продукции гормона происходит уже на ранних стадиях нефропатии и стойко снижается по мере прогрессирования осложнения [6–10]. Так, в ис следовании M. C. Thomas (2005) при обследовании

Тел.: 89086410842.

E-mail:

722 больных диабетом анемия наблюдалась у 23,3% (n=168) больных. У 77,4% больных с анемией, большинство из которых имели нефропатию, отмечался низкий уровень ЭПО [6]. По наблюдениям J. P. New с коллегами (2008) у больных с хронической болезнью почек (ХБП) отмечалось повышение частоты нефрогенной анемии при снижении скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин., при этом наибольшая частота анемии наблюдалась у больных диабетом [11]. Аналогичные данные приводит S. Mostafaa (2009). Так, среди больных с ХБП 3–5-й стадий высокая частота нефрогенной анемии наблюдалась у больных диабетом. Кроме того, у больных СД отмечался более низкий уровень гемоглобина, по сравнению с больными без диабета [12]. В дополнение к этому, в ретроспективном исследовании U. Y. Raja (2011) при обследовании 3499 больных с ХБП 3-й стадии частота анемии у больных диабетом оказалась значительно выше (27%) по сравнению с больными без диабета (14%) [13].

По мере прогрессирования ХБП развивается абсолютный дефицит ЭПО. Так, согласно результатам исследования F. Artunc (2007) при обследовании 500 больных, в том числе и с диабетом, в отсутствие ХБП наблюдалась отрицательная корреляция уровня ЭПО со степенью тяжести анемии (R=–0,81). В то же время прогрессирование почечной недостаточности сопровождалось более слабой корреляционной связью уровня данного гормона с уровнем гемоглобина: при ХБП 1 и 2-й стадии (R=–0,61), при ХБП 3-й стадии (R=–0,41). У больных с ХБП 4 и 5-й стадии корреляция между уровнями ЭПО и гемоглобина отсутствовала [14].

Одним из основных факторов, координирующим производство ЭПО, является гипоксия [15, 16]. При диабете к развитию гипоксии в интерстиции почек приводит гипергликемия, что сопровождается нарушением синтеза ЭПО перитубулярными фибробластами [17]. Также хроническая гипергликемия способствует развитию патологии эритроцитов, окислительного стресса, автономной нейропатии, нарушающей симпатическую иннервацию почек. В свою очередь данные процессы усугубляют развитие гипоксии на ранних стадиях нефропатии [18]. C. Rosenberger (2008) проведено исследование, где показано снижение продукции активирующего синтез ЭПО и индуцируемого гипоксией фактора HIF (hypox-ia-induciblefactor) при экзогенном введении инсулина крысам со стрептозотоциновым диабетом. Установлено, что развитие гипоксии и адаптация к ней происходят в начале развития экспериментального СД, и гипергликемия здесь играет определенную роль [19]. В исследовании S. K. Lim (2011) при изучении культивируемых эпителиальных клеток почечных клубочков крыс установлено, что высокие уровни глюкозы стимулируют синтез ЭПО и фосфорилирование его рецепторов. По мнению авторов, повышение производства гормона при гипергликемии является защитным механизмом в ранней стадии нефропатии, вместе с тем, снижение продукции гормона сопровождается прогрессированием осложнения [20]. Противоположные данные в отношении эффектов высокого уровня глюкозы приводит D. Raupp (2008): обследование 185 больных показало, что у больных с нефропатией и хорошей компенсацией углеводного обмена уровни гемоглобина и ЭПО более высокие по сравнению с больными с плохой компенсацией диабета [21].

В качестве другой причины недостаточной секреции и снижения активности ЭПО при поражении почек рассматривается цитокиновая дисрегуляция. Взаимосвязь почечной анемии с повышенной продукцией цитокинов при СД I типа установлена И. А. Бондарь с соавт. (2008): определены отрицательные корреляционные связи между уровнями гемоглобина и моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (МСР-1), хемокина RANTES (regulated upon activation, normal T-cell expressed and secreted), интерлейкина-1β (Ил-1β) и трансформирующего фактора роста-β (ТФР-β) [22].

В различных исследованиях показано положительное влияние ЭПО на ткань почки. Так, в исследовании J. Dang (2010) в клетках почечных канальцев обнаружены рецепторы к данному гормону. Доказан защитный эффект ЭПО в виде ингибирования глюкозоиндуцированного апоптоза клеток почечных канальцев за счет прямого влияния на окислительный стресс [23]. Наблюдение M. Schiffer (2008) показало, что длительное применение рекомбинантного ЭПО (рЭПО) на культивируемые подоциты мышей с экспериментальным диабетом приводит к снижению гибели этих клеток [24]. Согласно результатам исследования, проведенного T. Nakamura (2006), у больных с ХБП применение рЭПО снижало степень повреждения почечных канальцев за счет влияния на окислительный стресс [25]. Кроме того, установлено, что применение активатора рецепторов ЭПО у мышей с экспериментальной ДН приводит к значительному снижению экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС), ТФР, коллагена IV типа в клубочках и тубулоинтерстиции, экспансии мезангия и экскреции белка с мочой [26].

В последнее время изучается регуляция ЭПО при развитии и прогрессировании другого микрососуди-стого осложнения — диабетической ретинопатии. По различным данным, у больных диабетом с ретинопатией во внутриглазной жидкости и на сетчатке наблюдается повышенный уровень ЭПО [27–30]. Между тем следует отметить, что мнения о роли гормона в патогенезе ретинопатии имеют противоречивый характер. По некоторым данным, увеличенная продукция гормона во внутриглазной жидкости при диабете имеет защитный механизм. Так, в исследовании N. Mathalone (2006) у крыс со стрептозотоци-новым СД на сетчатке зафиксирована высокая экспрессия рецепторов к ЭПО и повышенный уровень гормона, который, по мнению авторов, выполняет роль эндогенного нейропротектора [31]. M. Garcia-Ramirez (2008) отмечено, что при диабете повышение экспрессии мРНК ЭПО на сетчатке происходит на ранних стадиях ретинопатии и не связано с гипоксией. По-видимому, кроме гипоксии существуют другие факторы, приводящие к повышению экспрессии мРНК ЭПО и, возможно, на ранних стадиях ретинопатии повышение уровня гормона играет защитную роль [27].

Обсуждается негативная роль ЭПО в прогрессировании диабетической ретинопатии. Так, в исследовании J. W. Lim (2011) обследованы 11 больных СД с макулярным отеком и 10 больных с катарактой и без диабета. Уровни ЭПО и ФРЭС во внутриглазной жидкости у больных диабетом были значительно повышены и коррелировали между собой по сравнению с контрольной группой [29]. В исследовании Y. Katsura (2005) изучены образцы внутриглазной жидкости у 59 больных с пролиферативной ретинопатией и у 16 больных с заболеваниями глаз другой этиологии. У больных с ретинопатией во внутриглазной жидкости наблюдался значимо высокий уровень ЭПО по сравнению с группой больных без СД. Высокий уровень гормона не был связан с анемией. При сравнении больных с пролиферативной ретинопатией в зависимости от степени поражения почек уровни ЭПО во внутриглазной жидкости и в сыворотке крови на различных стадиях нефропатии не различались. Авторами рассматривается роль ЭПО как индуктора ангиогенеза [28]. В дополнение к этому обследование 518 больных СД (I тип: n=173; II тип: n=345), проведенное S. Abhary (2010), показало, что полиморфизм гена ЭПО связан с риском развития диабетической ретинопатии, зависит от степени компенсации углеводного обмена, наличия нефропатии и длительности диабета [32]. По данным работы S. Kase (2007), у больных с пролиферативной ретинопатией в эпи-ретинальных мембранах обнаружены рецепторы к ЭПО. Установлено, что гормон, связываясь с рецепторами во внутриглазной жидкости, способствует неоваскуляризации [33]. В исследовании D. Watanabe (2005) обследовано 73 больных с пролиферативной ретинопатией. Высокие уровни ЭПО и ФРЭС были независимо связаны с ретинопатией. Кроме ишемии рассматриваются другие факторы, стимулирующие повышение уровня ЭПО и ФРЭС: гипергликемия, окислительный стресс, цитокины [30].

Различными авторами обсуждается применение рЭПО для лечения диабетической ретинопатии. По мнению Z. Y. Wang (2011), за счет антиоксидантного, противовоспалительного и нейропротективного эффектов, ЭПО снижает гибель перицитов в сетчатке. Поэтому в перспективе, по его мнению, возможно, применение рЭПО в лечении ранних стадий ретинопатии [34]. В исследовании X. Lei (2011) изучены культивируемые клетки Мюллера крыс со стрептозотоци-новым СД. В этих клетках наблюдалась повышенная экспрессия фактора некроза опухолей-α (ФНО-α), Ил-1β, Ил-6 и ФРЭС. Интравитреальное введение рЭПО значительно снижало продукцию цитокинов, в связи с чем рассматривается применение данного препарата как противовоспалительное лечение при ретинопатии [35]. Однако имеется ряд научных исследований, в которых обсуждается отрицательное влияние введения рЭПО на течение диабетической ретинопатии. Так, по данным C. J. Diskin (2007), у больных диабетом с тХПН и пролиферативной ретинопатией, получающих рЭПО в течение одного года, наблюдалось прогрессирование ретинопатии, коррелирующее с гематокритом и дозой препарата [36]. По мнению авторов [30], при развитии пролиферативной ретинопатии ЭПО является мощным ангиогенным фактором, стимулируемым ишемией и действующим независимо от ФРЭС. Поэтому ингибирование секреции гормона может иметь место в лечении пролиферативной ретинопатии. Таким образом, в настоящее время остается открытым вопрос о характере вызываемых эффектов дисрегуляции ЭПО на течение диабетической ретинопатии.

Среди причин, способствующих формированию дефицита ЭПО у больных диабетом, обсуждается развитие диабетической автономной нейропатии [37-41]. В исследовании P. Cotroneo (2000) у 77% больных СД I типа с автономной нейропатией наблюдалось недостаточное повышение уровня гормона в ответ на низкий уровень гемоглобина [38]. В дополнение к этому, известно о положительном влиянии рЭПО у больных СД I типа в виде значительного снижения проявлений автономной нейропатии [42]. Известно, что помимо улучшения почечной функции применение рЭПО способствует снижению проявлений диабетической периферической нейропатии. Так, в исследовании R. Bianchi (2004) в опытах на крысах со стрептозотоциновым диабетом применение рЭПО снизило проявления диабетической периферической нейропатии без изменения уровня гликемии [43]. Обсуждается нейропротективная роль гормона при развитии гипогликемии. Так, в исследовании P. L. Kristensen (2009) у больных СД I типа при развитии гипогликемии отмечено повышение уровня ЭПО. Низкий уровень гормона в сыворотке при гипогликемии был связан с более слабой когнитивной функцией [44].

Кроме основных источников синтеза ЭПО (перитубулярные фибробласты почечной коры и паренхиматозные клетки печени), мРНК гормона также обнаружена в других органах и тканях. Доказано цитопротективное влияние гормона не только на эритропоэз, но и на другие системы: головной мозг, почки, сосуды, β-клетки поджелудочной железы [45]. В исследовании D. Choi (2010) у мышей со стрептозо-тоциновым СД отмечены прямые биологические эффекты рЭПО на поджелудочную железу в виде стимулирования роста и снижения апоптоза β-клеток без влияния на их функцию. Применение рЭПО сопровождалось торможением апоптоза β-клеток, способствовало их пролиферации и ангиогенезу в островках Лангерганса, также наблюдалось значительное снижение продукции Ил-1β, ТФР, Ил-6 и МСР-1 [46]. Становится известным, что применение рЭПО у больных диабетом с анемией способствует снижению уровня гликемии [47], а при развитии нефропатии препарат снижает инсулинорезистентность, благоприятно влияет на иммунный ответ и жировой обмен [41]. Так, по данным работы O. Katz (2010), применение рЭПО у мышей с диабетом и склонных к ожирению вызывало снижение массы тела, уровня гликированного гемоглобина и глюкозы. Данные животные имели на 42% меньше жировой массы по сравнению с контрольной группой, не получающей препарат [48]. По мнению авторов, за счет данных метаболических эффектов (влияние на гомеостаз глюкозы, жировой обмен и снижение инсулинорезистентности) в перспективе возможно применение рЭПО для лечения нарушений обмена веществ.

Таким образом, в настоящее время в литературе активно изучается проблема регуляции гормона ЭПО у больных СД I типа. Обсуждается значение гормонального дисбаланса в патогенезе различных сосудистых осложнений диабета, исследуются плей-отропные эффекты гормона. Уточняется его положительное влияние на различные органы и ткани в виде цитопротективного, нейропротективного, противовоспалительного и метаболического эффектов. Опираясь на перечисленные свойства, присущие гормону, исследователи рассматривают применение рЭПО в качестве терапии различных патологий, в том числе и диабета.