Этиопатогенетические аспекты рассеянного склероза

Актуальность. Рассеянный склероз (РС) в настоящее время остается актуальной медико-социальной проблемой. Несмотря на активную разработку новых лекарственных препаратов, лечение РС по-прежнему является сложной задачей, поэтому изучение этиопа-тогенетических аспектов этого тяжелого заболевания является перспективным направлением современной неврологии [1-3].

Материалы и методы. Проанализированы данные национальной электронной библиотеки eLibrary , поисковая интернет-платформа научных публикаций Semantic Scholar (https://www. , поисковая система по биомедицинским исследованиям PubMed gov), научной электронной библиотеки “Киберленинка” . Типы публикаций: клинический случай, литературные обзоры, собственные исследования.

Результаты и обсуждение. К настоящему времени РС считается мультифакторным заболеванием, на которое влияют как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Давно признано, что РС имеет широтный градиент: чем дальше от экватора, тем более распространена заболеваемость РС. В Европе - риск заболевания достаточно велик, в Африке рассеянным склерозом болеют редко. Кроме того, миграционные исследования показали, что у мигрантов, которые переезжают из зон высокого риска в зоны низкого риска до 15-летнего возраста, снижается риск развития заболевания. Это свидетельствует о том, что воздействие фактора окружающей среды в первые два десятилетия жизни может влиять на риск заболевания [1]. В последнее время большое внимание уделяется содержанию в крови витамина D. Он оказывает широкое влияние на иммунную систему, в частности, его активная форма может подавлять B-лимфоциты, Тh1-лимфоциты, увеличивать популяцию Тh2-лимфоцитов. В настоящее время общепринятой практикой является назначение добавок витамина D всем пациентам с рассеянным склерозом [4-6].

Роль диетических факторов, по-видимому, сложна и связана с влиянием нескольких пищевых компонентов на иммунную регуляцию, включая витамины А и D, соль, омега-3-ненасыщенные жирные кислоты. Рациональное и сбалансированное питание - необходимое и важное условие для достижения высокого уровня качества жизни пациентов с РС в период обострения и ремиссии заболевания. Никакой конкретной диеты, влияющей на возникновение и течение РС нет. Однако, в одном из исследований, проведенном в Ростовской области, была выявлена обратная корреляционная связь преобладания в диете молочных продуктов как в возрасте до 15 лет, так и до дебюта заболевания с тяжестью течения РС, возможно, объясняющуюся влиянием на формирование микробиома кишечника. При этом после дебюта заболевания значимой корреляционной связи с особенностями диеты не было обнаружено. Данные результаты представляют интерес с точки зрения абсолютной модифицируемости указанного фактора. Также было установлено, что частое употребление копченых продуктов, как в возрасте до 15 лет, так и после дебюта заболевания, яиц (до дебюта заболевания) имело прямую корреляционную связь с высокой скоростью нарастания инвалидизации, что, вероятно, объясняется длительной антигенной стимуляцией и приводит к срыву иммунной толерантности [7].

Первый препарат, одобренный для лечения рассеянного склероза, бета-интерферон, был испытан на основе гипотезы о том, что рассеянный склероз вызван вирусной инфекцией. Однако на сегодняшний день ни один из исследованных инфекционных агентов не определён как возбудитель. Скорее всего, РС вызывается и усугубляется действием многих инфекционных агентов. Так, в одном из исследований выявлялись особенности факторов риска рассеянного склероза у жителей Кабардино-Балкарии. Было обнаружено, что больные, страдающие рассеянным склерозом, чаще чем группа здоровых пациентов, переносили экзогенные интоксикации, ветряную оспу, краснуху, скарлатину, тонзиллит в возрасте моложе 15 лет, острые синуситы [8]. Это подтверждает то, что на РС может повлиять инфекционный агент, но скорее всего не один, а несколько [9].

Несомненна роль гормональных факторов в развитии РС. Известно, что заболевание у женщин встречается чаще, чем у мужчин. При этом обычно у женщин заболевание начинается более плавно, рецидивы могут наблюдаться чаще. В большей степени это связано с различиями в гормональном фоне. Половые гормоны в высоких значениях защищают нервные волокна от разрушения аутоантителами. Тестостерон у молодых мужчин обычно держится на высоком уровне, поэтому дебют заболевания у мужчин чаще бывает после 30 лет, когда уровеньтесто-стерона снижается. Эстроген в высоких концентрациях снижает проявления рассеянного склероза у женщин. Поэтому во время беременности рецидивы могут встречаться на 70% реже [10].

Один из важных факторов развития РС- генетическая предрасположенность. РС- полигенное заболевание, то есть генотип больных складывается из множества генов, каждый из которых вносит свой определённый вклад в риск развития РС. Большую роль в формировании предрасположенности к РС играет определённый набор аллелей генов главного комплекса гистосовместимости (HLA-система). Эти гены обуславливают своеобразие иммунных реакций каждого человека. Генотип конкретного больного может быть маркёром, предсказывающим течение заболевания и эффективность терапии. Описано, что больные с гаплотипом HLA-DR2 реагируют на лечение копаксоном и не отвечают на применение интерферонов бета. Исследования последних лет также показали, что в формировании предрасположенности к рассеянному склерозу вносит свой вклад не только вариабельность ядерного генома, но носительство определённых вариантов митохондриальной ДНК (мтДНК) [11].

Патогенез рассеянного склероза проходит несколько последовательных стадий: атака белого вещества центральной нервной системы (ЦНС) компонентами иммунной системы, нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), разрушение миелина и дальнейшая нейрональная дегенерация [12-14]. Выяснение различных аспектов патогенеза РС привело к появлению новых методов патогенетической терапии и служит основой для выявления более специфичных способов лечения. Поэтому остановимся на каждом этапе патогенетического механизма подробнее. Первая стадия патогенеза РС- активация и пролиферация Th-лимфоцитов реализуется различными механизмами: молекулярная мимикрия, двойная экспрессия, контакт с суперагентом. Активация Т-клеток по отношению к собственным тканям происходит при условии образования тримолекулярного комплекса (Т-клеточный рецептор, антиген, молекула HLA II класса) и костимуляции. Помимо этого, для “выживания” активированных Т-лимфоцитов необходимо присутствие антиапоптотического белка FLIP. Воздействие на вышеописанные патологические реакции может приостановить дальнейшее неблагоприятное развитие рассеянного склероза [15].

Вторая стадия патогенеза РС - проникновение активированных лейкоцитов из циркулирующей крови через

ГЭБ в ткань мозга. Взаимодействие лейкоцитов с эндотелием происходит посредством молекул адгезии, которые представлены на поверхности эндотелия сосудов. Под их влиянием происходит набухание Т-клеток, прикрепление их к эндотелиальным клеткам. Затем Т-клетки инфильтрируют сосудистую стенку и начинают секретировать ферменты. Матриксная металлопротеиназа-9 - протеолитический фермент, который участвует в разрушении ГЭБ, тем самым обеспечивая проникновение Т-лимфоцитов в ЦНС [16,17]. Фактор фон Виллебранда (vWF) - сложный мультимерный адгезивный гликопротеин, синтезируемый эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. Повышенные уровни его являются индикатором повреждения эндотелия. В одном из исследований показана связь между активностью заболевания, наличием активных очагов по данным МРТ, а также проводимой при РС терапией и изменением уровня металлопротеиназы, фактора Виллебранда и селектинов. По результатам данного исследования было выявлено:

• 1.    Содержание фактора Виллебранда в крови- достоверно более высокий уровень наблюдался в группе пациентов, не получавших терапию. Фактор Виллебранда считается классическим маркером эндотелиальной дисфункции и, по-видимому, повышение его в группе нелеченых пациентов отражает ее наличие, а его снижение на фоне проводимой патогенетической терапии -уменьшение степени эндотелиальной дисфункции.

• 2.    Содержание металлопротеиназы-9 в большей степени также наблюдалось у пациентов без терапии ПИТРС (или с коротким ее сроком), у больных вторичнопрогредиентным РС (ВПРС), особенно в стадии прогрессирования и ремиттирующим РС (РРС) в фазе обострения. Отмечены достоверно более высокие уровни ММР-9 в группе пациентов с накоплением контраста на МРТ в сравнении с пациентами без активных очагов, что подтверждает данные литературы и свидетельствует о большой роли ММР-9 в повреждении ГЭБ. Существующая связь значительного повышения уровня ММР-9 с наличием накапливающих контраст очагов также дает возможность использовать данный маркер для оценки активности заболевания.

• 3.    В результате повреждения эндотелия и разрушения ГЭБ уровень Е-селектина закономерно увеличивается. Связь между количеством активных очагов и уровнем E-селектина позволяет рассматривать его в качестве маркера активности аутоиммунного процесса [18].

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что более чем у половины пациентов с РС имеется эндотелиальная дисфункция, которая наблюдается у большинства пациентов при отсутствии (или коротком сроке) терапии ПИТРС. Длительная же терапия ПИТРС достоверно уменьшает её. Третий этап патогенеза РС-активированные Т-клетки взаимодействуют в ЦНС с антигенпредставляющими клетками: макрофагами, астроцитами и микроглией. Активированные макрофаги «снимают» миелин с аксонов путем фагоцитоза и «представляют» его аутоантигены на своей поверхности [19, 20]. При дальнейшем взаимодействии Th1- лимфоцитов с макрофагами выделяется большое количество провос- палительных цитокинов, которые поддерживают воспаление и способствуют хронизации воспалительного процесса, а также повреждают миелин. Всё это является сигналом для активации В-лимфоцитов, которые начинают вырабатывать антитела против антигенов ЦНС. Наличие олигоклональных антител в церебро-спинальной жидкости (ЦСЖ) при РС выявляется всегда, что говорит о том, что В-лимфоциты задействованы на всех стадиях заболевания [15].

Необходимо помнить и про Тh2-лимфоциты, которые, напротив, вырабатывают противовосполительные цитокины, и, скорее всего, играют важную роль в достижении ремиссии при РС. Иммуно-воспалительные изменения и демиелинизирующее поражение сопровождаются гибелью аксонов, которая наблюдается уже на ранних стадиях заболевания. Именно аксональное повреждение считают ответственным за развитие необратимого неврологического дефицита и трансформацию ремиттирующеготече-ния во вторично-прогрессирующее с неуклонным нарастанием темпов инвалидизации пациентов. Механизмы повреждения аксонов малопонятны. Предполагается, что демиелинизированные аксоны подвергаются воздействию провоспалительных цитокинов, которые разрушают мембрану аксона [21-23]. Аксоны особенно подвержены дегенеративным изменениям при воздействии оксида азота, продуцируемого в больших концентрациях микроглией и макрофагами в месте развития воспалительных реакций в момент, вероятно, комбинации повышенных метаболических потребностей, с одной стороны, и сниженных метаболических возможностей за счет угнетения митохондриальных функций - с другой. В результате происходит нарушение ионного гомеостаза: в норме ионы натрия входят в аксон только в области перехватов Ранвье, а в демиелинизированном аксоне это происходит по всей длине. Ионы натрия начинают интенсивно накапливаться в аксонах и открывают вход кальцию. Результат - кальций-опосредованная дегенерация аксонов [24, 25]. Таким образом, приведённые представления о механизмах развития заболевания определяют современные подходы к его патогенетическому лечению [26-28].