Этиопатогенетические аспекты развития микробной экземы

относят нумулярную, паратравматическую, варикозную, сикозиформную и экзему сосков у женщин [3]. Нумулярная экзема проявляется округлыми очагами с четкими границами, симметрично расположенными. Развитие паратравматической экземы обусловлено травматическим поражением кожи. Варикозная экзема возникает при наличии варикозного расширения вен и трофических язв. Сикозиформная экзема наблюдается у пациентов, страдающих сикозом, осложненным экзематизацией. Экзема сосков формируется в результате травматизации при грудном вскармливании или как осложнение чесотки [4].

Микробная экзема является полиэтиологиче-ским заболеванием, развивающимся в результате многообразного взаимодействия наследственных,

Наиболее частые варианты сочетанности микробной экземы с другими заболеваниями

метаболических, нейроэндокринных, вегетативно-сосудистых, инфекционно-аллергических и внешних факторов (рисунок).

Снижение адаптационных возможностей организма, обусловленное взаимосвязью фенотипических и генетических свойств, нарушенная трофика, возрастная проницаемость сосудов и длительное воздействие на кожу бактериально-грибковой ассоциации создают благоприятные условия для формирования аллергического компонента, что приводит к сенсибилизации организма и способствует изменению иммунного ответа, хроническому течению процесса, появлению вторичных очагов (экзематидов) на обширных участках кожного покрова [2, 5].

В последнее время констатировано увеличение заболеваемости экземой в мире. Среди всех дерматологических нозологий экзема составляет около 40% и распространена повсеместно [6-8]. Заболевание поражает значительную часть пожилого населения, а также до 10% трудоспособных лиц [2]. Временная нетрудоспособность при экземе составляет 36% от всех трудопотерь при кожной патологии [9]. Чаще болеют городские жители (60-65%), реже сельские (30-35%) [10]. На долю больных экземой приходится более 30% госпитализаций в дерматологический стационар [11]; МЭ встречается у 12-27% пациентов. Показатели заболеваемости варьируются от 6,0 до 15,0 случаев на 1000 человек [12].

Гистоморфологические изменения при МЭ отмечаются в эпидермисе и в дерме и представляют собой явления серозного и гнойного воспаления. Характерными гистологическими признаками считаются спонгиоз, различной степени выраженности акантоз и поверхностная периваскулярная лимфогистиоци-тарная инфильтрация [13]. Клинические признаки заболевания представлены очагами поражения с четкими границами, расположенными асимметрично, центральная часть которых покрыта серозными и гнойными корками, при снятии которых обнажаются эрозии с мокнутием в виде «колодцев» [14].

В патогенезе заболевания ведущая роль отводится бактериальной сенсибилизации [15]. Основными возбудителями МЭ являются: β-гемолитический стрептококк, включающий множество серологических групп, представители рода стафилококков: S. aureus, S. epidermidis [16, 17], причем чаще определяется ассоциация стрептококков и стафилококков. Повышается количество дрожжеподобных грибов рода Candida [3, 18, 19], а также условно-патогенных микроорганизмов и грамотрицательных палочек в качестве возбудителей инфекционного процесса, таких как St. pyogenes, P. vulgaris, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, Cl. perfringens и др. При соскобах с очагов поражения кожи у больных экземой в 80% случаев идентифицируется S. aureus , в 14% S. haemolyticus , в 40,7% дрожжи рода Candida [19, 20]. Микробные аллергены способствуют развитию сенсибилизации организма и трансформации иммунного ответа [6, 7, 21]. Под влиянием бактериальной и грибковой флоры формируются аутоантигены кожи [22]. У пациентов с МЭ имеется выраженный дисбиоз кожи в очагах поражения, проявляющийся уменьшением доли S. epidermidis , Bifidobacterium spp ., Lactobaccilus spp . и значительным увеличением условно-патогенной и патогенной флоры, нередко встречаются ассоциации грибов с представителями облигатной флоры [17, 19, 20]. Выявлена прямая корреляционная связь между тяжестью течения экземы и колонизацией S. аureus [23].

У больных экземой наблюдаются различные отклонения в работе клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, что приводит к формированию очагов хронической инфекции и персистенции на коже патогенной микробиоты [24, 25]. Нарушения в работе иммунитета характеризуются относительной недостаточностью за счет уменьшения функциональной активности и общего количества Т-лимфоцитов и увеличения количества В-лимфоцитов, синтезирующих иммуноглобулины, что способствует нарушению их соотношения в крови (избыток IgG, IgE и дефицит IgM) [4]. Токсины, секретируемые S. aureus (энтеро- токсины А и В, токсин синдрома токсического шока), являются суперантигенами, стимулирующими одновременно несколько звеньев иммунного ответа [26]. В сыворотке крови больных МЭ определяются антитела к токсинам стафиллококка. Отмечается корреляция между тяжестью кожного патологического процесса и сенсибилизацией к энтеротоксину В [19, 27]. Под влиянием бактериальной флоры формируются патологические циркулирующие иммунные комплексы, повреждающие собственные ткани с образованием аутоантигенов кожи, стимулирующих синтез аутоагрессивных антител [14, 22]. Важную роль играют нарушения в системе врожденной идентификации микробных структур в формировании тяжелых рецидивирующих форм. Это подтверждается обратной корреляционной связью между тяжестью поражения кожи и уровнями экспрессии TLR2, TLR4 и TLR9 на клетках крови. Для острого течения МЭ характерны наиболее высокие уровни экспрессии TLR2, TLR4, TLR9, в то время как при длительном хроническом течении дерматоза в очагах зарегистрированы наиболее высокие уровни экспрессии TLR8. При тяжелом течении отмечено выраженное снижение экспрессии TLR2, TLR4 и TLR9 на клетках крови, что может приводить к нарушению распознавания пептидогликанов, липопротеинов бактериальной клеточной стенки, липополисахаридов грамотрицательных бактерий, липотейхоевых кислот грамположитель-ных бактерий, бактериальной ДНК, а также дрожжеподобных грибов [28].

Отмечается снижение концентрации сывороточных антимикробных пептидов (АМП) в крови у больных МЭ по сравнению с группой здоровых доноров, что указывает на недостаточную активацию гуморальных компонентов врожденного иммунитета на системном уровне. Высокая обратная корреляционная зависимость между длительностью заболевания, тяжестью течения экзематозного процесса и уровнями АМП в сыворотке крови указывает на прогностическую роль снижения уровней АМП у больных МЭ [28]. Важнейшими факторами клеточного взаимодействия являются цитокины, участвующие в регуляции защитных реакций организма. У пациентов, страдающих МЭ, наблюдается повышенная продукция провоспалительного IL-1β, противовоспалительного IL-4 на фоне сниженных значений IL-10. Повышение уровня противовоспалительного IL-4 активирует Т-лимфоциты по Th-2 пути. Бактериальная контаминация у больных МЭ провоцирует увеличение содержания IL-1β, что можно рассматривать в качестве фактора, способствующего либерации гистамина из тучных клеток и базофилов [24, 28].

В ходе развития хронического кожного патологического процесса при МЭ происходит нарушение распознавания компонентов микробных клеток, что приводит к развитию тяжелых рецидивирующих форм. С другой стороны, нарушение врожденного распознавания TLRs различных лигандов само по себе способствует прогрессированию инфекционного процесса и формированию затяжного течения дерматоза. Низкие уровни экспрессии TLR2, TLR4 и TLR9 не включают защитные механизмы врожденного иммунитета, такие как выработка АМП, провос-палительных цитокинов и другие, что способствует усилению тяжести патологического процесса [28]. Изначальная несостоятельность бактерицидной активности нейтрофилов у пациентов с МЭ, а также декомпенсация противоинфекционной защиты счи- таются прогностически неблагоприятным признаком [29].

Особое место в патогенезе экземы занимают нарушения обмена простагландинов, циклических нуклеотидов, которые участвуют в регуляции иммунного ответа, формировании аллергических и воспалительных процессов. Наблюдается активизация калликреин-кининовой системы, которая приводит к гиперпродукции вазоактивных пептидов — кининов [22].

Развитие многих хронических дерматозов обусловлено реакциями местного и системного характера и связано с формированием синдрома эндогенной интоксикации (СЭИ). Данный синдром является важным звеном патогенеза МЭ, способствует хро-низации дерматоза и отягощает его. При СЭИ отмечается повышение содержания средних молекул в крови, активация перекисного окисления липидов (ПОЛ), нарушение метаболических процессов [30]. Одним из основных компонентов СЭИ является усиленное образование свободных радикалов, которое ухудшает состояние пациентов. Система ПОЛ служит одним из важных механизмов поддержания гомеостаза и коррекции проявлений интоксикации в организме. Усиление процессов ПОЛ свидетельствует о гипоксии организма, сопровождающей СЭИ. Под действием активных форм кислорода ПОЛ приводит к необратимому повреждению мембран, нарушению их проницаемости и гибели клеток [13]. Накопление в крови больных продуктов измененного метаболизма экзо- и эндогенного происхождения ведет к структурному и функциональному повреждению клеточных мембран [31]. Развитие аллергических реакций у больных экземой обусловлено именно активацией окислительных процессов и нарушением антиоксидантной защиты в тканях. Изменения со стороны кислотно-щелочного равновесия крови приводят к повышению концентрации гистамина и серотонина [21]. Воспаление и повреждение тканей напрямую связаны с процессом гидролиза белков . Развитие воспалительных реакций в коже приводит к изменению уровня протеиназ и ингибиторов в плазме, в частности наблюдается увеличение их активности в коже и сыворотке крови, что приводит к формированию средних молекул, разрушению межклеточных контактов и ингибированию синтеза липидных компонентов [32].

Нарушения работы ЖКТ в виде дисбиоза, дискинезий и ферментопатий приводят к нарушению мембранного пищеварения и синдрому мальабсорбции, что в свою очередь создает дополнительную антигенную стимуляцию организма. Нарушения кишечной флоры, такие как синдром избыточного бактериального роста в кишечнике, синдром «дырявой» кишки, оказывают негативное влияние на иммунологическую реактивность, метаболизм нутриентов, обмен витаминов и микроэлементов, играющих важную роль в патогенезе микробной экземы [33]. Кроме воздействия на обмен веществ организма в целом, микрофлора кишечника влияет и на формирование кожной микробиоты, изменения которой могут обусловить развитие экземы. Обнаружена непосредственная связь состояния кишечного биоценоза с течением аллергических заболеваний кожи. На фоне возникающего дисбиоза микрофлора трансформируется в более патогенную, что способствует хрониза-ции дерматозов.

Болезни обмена веществ неразрывно связаны с наличием латентного воспаления с последующим формированием инсулинорезистентности. В развитии вялотекущего воспалительного процесса играют роль стрессы, очаги хронической инфекции, в особенности липополисахариды клеточной стенки грамотрицательных бактерий, количество которых увеличивается при рационе, богатом жирной пищей. Высокий уровень глюкозы крови при сахарном диабете одновременно ингибирует пролиферацию, но стимулирует дифференцировку кератиноцитов, таким образом нарушая необходимый баланс между этими процессами, что приводит к нарушению процессов репарации кожи [34].

У больных микробной экземой имеется глюкокортикоидная гипо- и минералокортикоидная гиперфункция коры надпочечников. Снижение уровня глюкокортикостероидов, вызванное повышением секреции минералокортикоидов, приводит к экссудативному воспалению кожи. Изменения функции различных звеньев гипофизарно-надпочечниковой системы наиболее выражены в острой стадии заболевания и нарастают при увеличении длительности и распространенности поражения кожи [35].

Микробная экзема нередко развивается на фоне ангиопатии, трофических язв, травматических поражений, послеоперационных ран [36]. Например, в зарубежной литературе наиболее часто упоминается такая разновидность экземы, как варикозный дерматит (варикозная экзема). У 28-30% больных мЭ наблюдаются варикозное расширение вен нижних конечностей и трофические язвы [37], что способствует значительному нарушению барьерной функции кожи, развитию застойных и воспалительных явлений в очаге. Избыточный вес, длительная иммобилизация, малая подвижность, склонность к образованию отеков, венозный тромбоз, целлюлит выступают возможными триггерными факторами развития дерматоза. Варикозная экзема чаще встречается у женщин, на фоне гормональных изменений, повышения внутри-брюшного давления, а также тенденции к развитию тромбоза глубоких вен нижних конечностей во время беременности. Риск развития варикозной экземы повышается с каждым десятилетием на фоне существования признаков хронической венозной недостаточности, трофических язв [18]. Резистентность кожи к проникновению внутрь микроорганизмов определяется условиями межклеточных контактов. Отечность тканей способствует нарушению их васкуляризации и повреждению, что способствует инвазии микроорганизмов. У больных варикозной болезнью вен нижних конечностей осложненной МЭ присутствуют существенные сдвиги в системе гемостаза, что свидетельствует об интенсивном фибрино- и тромбооб-разовании и отражает выраженность воспалительного процесса [38].

Развитие дерматоза также сопровождается изменениями в центральной нервной системе, нарушением равновесия между симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной нервной системы, изменением функционального рецепторного аппарата кожи, разнообразными нарушениями со стороны трофики тканей и обменных процессов [4]. У пациентов обнаруживаются изменения электро-кожной, болевой и тактильной чувствительности, предшествующие развитию заболевания не только на пораженных, но и на видимо здоровых участках кожи [39]. В патогенезе экземы важную роль также играет эмоциональный стресс. Около 50% случаев возникновения кожного патологического процесса обусловлено действием психоэмоциональных факторов. Аффективные расстройства формируют тесные коморбидные связи с проявлениями кожной патологии. Стресс является как пусковым, так и постоянно поддерживающим механизмом в развитии дерматоза, укорачивает время ремиссии даже после успешно проведенного лечения. Имеет значение как экзогенно вызванный стресс, так и стрессирующее воздействие самого заболевания. При длительном течении МЭ возможно формирование патологического развития личности [40, 41].

Возрастные изменения кожи, такие как уменьшение толщины слоев кожи, длины волосяного фолликула, уплотнение и огрубление коллагеновых и эластических волокон, дистрофия соединительной ткани, снижение количества функционирующих капилляров и артериол, расширение вен, дистрофические изменения нервных волокон, способствуют увеличению трансэпидермальной потери жидкости (ТЭПЖ), существенному нарушению секреции сальных желез, нарушению кератинизации и, как следствие, нарушению барьерной функции кожи [2, 20]. Изменения pH рогового слоя кожи в щелочную сторону также ведет к повреждению эпидермального барьера и росту патогенной флоры [35]. Клинические проявления, такие как сухость, гиперкератоз, трещины, эрозии, приводят к нарушению защитной функции кожи и более выраженной сенсибилизации к различным аллергенам [2].

Таким образом, приведенные данные отечественных и зарубежных авторов по этиологии, патогенезу МЭ свидетельствуют о мультифакториальном генезе заболевания, сложной взаимосвязи различных наследственных, метаболических, нейроэндокринных, вегетативно-сосудистых, инфекционно-аллергических и внешних факторов в развитии данного дерматоза. Актуальность проблемы обусловлена хроническим течением заболевания с частыми затяжными рецидивами, значительным распространением кожного патологического процесса, снижением качества жизни пациентов. Рост заболеваемости МЭ, омоложение возраста дебюта, развитие осложненных, нечувствительных к терапии хронических форм дерматоза, приводящих к потере трудоспособности и ранней инвалидизации пациентов, определяют необходимость разработки новых методов диагностики и терапии. Несмотря на обширный арсенал применяемых терапевтических средств, до настоящего времени продолжается поиск рациональной терапии, профилактики, реабилитационных мероприятий с учетом сложного полиэтиологичного характера дерматоза. Ввиду того что бактериальная составляющая является одним из ключевых моментов в этиологии МЭ, необходимо отметить проблему формирования антибиотикорезистентности. Понимание и систематизация этиологических факторов и вопросов патогенеза позволят в дальнейшем сформировать более эффективные методы диагностики и лечения МЭ.

Авторский вклад : написание статьи — Е. К. По-пандопуло, М. М. Тлиш; утверждение рукописи для публикации — М. М. Тлиш.