Этнические аспекты наследственного рака молочной железы

This study aimed to reveal the spectrum of BRCA1 and BRCA2 genes mutation in various ethnic groups of the Russian Federation. A systematic literature search includes data for the past 10 years and was conducted by using electronic databases of Pubmed, eLIBRARY and ect. Material and Methods. The review includes research data on the frequency of mutations of breast cancer-associated genes in various ethnic groups of the Russian Federation. Results. For «Slavic» patients with a family history, the BRCA1/2 mutation testing is the standard of care. In addition, the development of new antitumour drugs has resulted in improved survival rates. More than 1000 mutations of the BRCA1 gene have been identified. Recent research is focused on the confirmation the beneficial effect of identified mutations. For the indigenous population (Mongoloid ethnic groups), there are no standards for the treatment of inherited breast cancer. Thus, the advances in molecular oncology for the treatment of hereditary breast cancer are not available for the indigenous population of the Russian Federation. conclusion. In this context, the search for markers of early cancer detection and the development of criteria for therapy response are relevant for indigenous people. The development of new predictive and prognostic criteria of breast cancer among Mongoloid ethnic groups with a family history will allow the innovative strategies for personalized molecular therapy to be developed.

Эпидемиологические аспекты РМЖ

В мире ежегодно регистрируется более миллиона случаев рака молочной железы (РМЖ), в Российской Федерации – свыше 50 тысяч. Абсолютное число заболевших РМЖ с каждым годом увеличивается на 0,1–0,2 % [1]. В России РМЖ является ведущей онкологической патологией у женского населения. В 2017 г. зарегистрировано 70 569 новых больных РМЖ, заболеваемость составила 51,95 случая на 100 тыс. населения. Максимальный стандартизованный показатель заболеваемости РМЖ приходится на Нижегородскую область (63,12 на 100 тыс. женщин), Ивановскую область (62,03 на 100 тыс. женщин), г. Санкт-Петербург (60,11 на 100 тыс. женщин), г. Севастополь (58,70 на 100 тыс. женщин). Также высокие показатели заболеваемости зарегистрированы в Республике Карелия – 57,46 на 100 тыс., в г. Москве – 56,3 на 100 тыс. женщин. Низкие цифры заболеваемости характерны для республик Ингушетия – 25 на 100 тыс., Дагестан – 20,14 на 100 тыс., Чечня – 19,6 на 100 тыс. Следует отметить, что заболеваемость РМЖ за 10 лет выросла в 1,5 раза: в 2007 и 2017 гг. стандартизованные показатели заболеваемости составили 67,95 и 89,6 на 100 тыс. населения соответственно. Показатели онкологической смертности от РМЖ в России находятся на первом месте и составляют от 18,46 до 22,1 на 100 тыс. женщин. Статистические данные заболеваемости и смертности от РМЖ в России существенно превышают показатели развитых стран [2]. Снижение показателей смертности может быть достигнуто совершенствованием подходов ранней диагностики, в том числе на основе идентификации молекулярных маркеров высокого риска заболевания, и повышением эффективности противоопухолевой терапии.

Наследственно обусловленный РМЖ

До 10 % случаев РМЖ обусловлено накоплением мутаций генов репарации BRCA1/2

Этноспецифические мутациигенов BRCA1/2

В работе K. Fatemeh et al. [9] подробно описаны «founder» мутации, ассоциированные с наследственными формами РМЖ, у различных этносов по всему миру. Авторы акцентируют внимание на этнических группах, для которых до сих пор не найдены «founder» мутации: этнические народности в странах Латинской Америки (Куба, Мексика, Бразилия, Чили, Венесуэла), Европы (Норвегия, Швейцария, Румыния, Хорватия), Азии (Иран, Ливан, Шри-Ланка, Вьетнам, Израиль, Тайланд), а также Африки (Нигерия, Тунис, Алгерия), Австралии. Поиск «founder» мутаций среди этнических групп актуален не только для вышеперечисленных территорий, но имеет важное значение и для России. Согласно данным переписи населения 2010 г., в России проживают представители более 200 национальностей (этнических групп). Около 80 % населения России составляют русские (славяне), до 10 % – татары, белорусы, украинцы, башкиры, чуваши, чеченцы, армяне и по 0,5 % приходится на долю казахов, якутов, бурят, ингушей, удмуртов, осетин и др. Для коренного населения азиатской части Российской Федерации (буряты, эвенки, якуты, алтайцы, тувинцы, хакасы и др.) вопрос о молекулярных факторах, обусловливающих риск развития наследственных форм РМЖ, остается малоизученным. В табл. 1 представлены этнические группы РФ, в которых изучался спектр мутаций генов, ассоциированных с РМЖ.

Генетические особенности этносов России

Широкомасштабные исследования сотрудников НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ на территории Сибири позволили получить уникальные данные о генетической компоненте наследственных заболеваний в разных этносах, в основном это касается моногенных болезней, заболеваний сердечно-сосудистой системы и других патологических состояний, исследований в области наследственных злокачественных новообразований не проводилось. Тем не менее проведенное ранее изучение разнообразия генома этносов России является базой не только для генетики мультифакториальных болезней заболеваний, но и молекулярной эпидемиологии наследственных заболеваний. Так, по генетическим характеристикам этносы азиатской части России можно разделить на три группы: тюркоязычные народы Южной Сибири (южные и северные алтайцы, тувинцы) и киргизы, народы Восточной Сибири (буряты, эвенки, якуты), европеоидные этносы Средней Азии (таджики и узбеки). Четвертую группу составляют славянские популяции. Показано, что популяции тюркских этносов Южной Сибири (алтайцы и тувинцы) являлись реципиентами значительного потока генов извне и при анализе населения мира кластеризуются с популяциями регионов индийского субконтинента, что говорит о преимущественно индоиранской основе их генофонда. Популяции народов Восточной Сибири (буряты, эвенки, якуты) не характеризуются разнообразием и интенсивным потоком генов извне и демонстрируют тесное генетическое родство, несмотря на выраженные лингвистические различия. Однако для бурят характерно выраженное молекулярное разнообразие, что свидетельствует о длительном времени генерации разнообразия или смешанном характере происхождения. Этносы Средней Азии (таджики и узбеки) характеризуются наибольшим внешним потоком генов извне, а при анализе населения мира кластеризуются с популяциями индийского субконтинента, что свидетельствует о преимущественно индоиранской основе их генофонда. Генофонд славянских популяций сходен с генным пулом европейских народов, при этом доля «монголоидной» компоненты очень невысока [28–31].

По данным С.А. Федоровой и Э.К Хуснутдиновой [32], европеоидный компонент в генофонде якутов, принадлежащих к народам Восточной Сибири (буряты, эвенки, якуты), составляет менее 10 %, что предполагает низкую распространенность у народов Восточной Сибири наследственных болезней, специфичных для популяций Европы .

Перспективы генетического тестирования этносов РФ

Данные многих исследований указывают на необходимость изучения полиморфизма генов и их клинической значимости в качестве модификаторов риска развития РМЖ [33]. Так, широко распространенные мутации генов BRCA1/2, характерные для славян, были описаны в базе PubMed SNP, скорее всего, изначально эти находки рассматривались как «вероятно патогенные» (likely pathogenic) или «вариант с неясным функциональным значением» (variant of uncertain significance) и только в последующем были признаны как «высоко патогенные» мутации (pathogenic), ассоциированные с наследственными формами РМЖ в различных этнических группах.

В литературе описаны регионспецифичные полиморфизмы генов, которые могут быть вовлечены в патогенез РМЖ этнических групп России. Установлена ассоциация полиморфизма генов интерлейкинов (IL-17A, IL-17F, IL-12B, IL-4, IL-10) у жителей Республики Адыгея со злокачественными новообразованиями органов женской репродуктивной системы, разработаны клиниче-

Таблица

Этнические группы РФ, в которых изучался спектр мутаций генов, ассоциированных с РМЖ

Этническая принадлежность Изученные мутации генов BRCA1/2 Число обследованных Мутации генов BRCA1/2 Литература Чеченцы BRCA1: 5382insC 568 Не обнаружена [10] BRCA1: c.181T>G, с.5266dupС, c.4034delA 128 с.5266dupС Башкиры* СНЕК2: с.1100delC, c.444+1G>A, del5395, р.I157T и p.R145W 120 Не обнаружены BRCA1: c.181T>G, с.5266dupС, c.4034delA 68 с.5266dupС, c.4034delA Украинцы* СНЕК2: с.1100delC, c.444+1G>A, 65 с.1100delC, c.444+1G>A, del5395, [11, 12] del5395, р.I157T и p.R145W р.I157T и p.R145W Мордвины* BRCA1: c.181T>G, с.5266dupС, c.4034delA 5 с.5266dupС Марийцы* BRCA1: c.181T>G, с.5266dupС, c.4034delA 9 c.5266dupC Чуваши* BRCA1: c.181T>G, с.5266dupС, c.4034delA 20 Не обнаружены 100 Не обнаружены Киргизы* BRCA1, BRCА2 и CHEK2 50 BRCA1: 5382insC, 185delAG, 4154delA185, C61G и 2080delA [13, 14] BRCA1: 185delAG, 300T>G, 4153delA, Ханты* 4158A>G и 5382insС; BRCA2: 695insT, 6174delT; 130 5382insC [15] CHEK: 1100delC BRCA1: 5382insC, 4154delC, 185delAG, Cys61Gly 400 5382insC, 4154delA [16] Кабардинцы, Балкарцы BRCA1: 5382insC, 4154delA, 185delAG, BRCA2: 6174delT 300 5382insC, 4154delA, 6174delT [17] CHEK2: 1100delC, Ile157Thr BRCA2: 6174delT 400 6174delT [18] NGS 6 Не обнаружены [19] Армяне* BRCA1: 185delAG, 300T>G, 2080delA, 4153delA, 5382insC 67 300T>G (C61G) [20] BRCA2: 6174delT BRCA1: 5382insC, 185delAG, BRCA2: 6174delT 34 Не обнаружены [21] BRCA1: c.181T>G, с.5266dupС, c.4034delA 257 c.181T>G, с.5266dupС [22] Татары* NGS 24 BRCA1: c.5161C>T, c. 5382insC, 300T>G [12] BRCA2: c7544C>T c.468dup СНЕК2: с.1100delC, c.444+1G>A, del5395, р.I157T и p.R145W 245 del5395 [11] Буряты*, BRCA1: 5382insC, 185delAG, 4153delAG, Тувинцы*, T300G, 197 Не обнаружены [23, 24] Алтайцы* BRCA2: 6174delT BRCA1: 5382insС, 4153delA, С61G Якуты CHEK2: IVS2+1G>A, CHEK2dele9,10 1100delC 60 Не обнаружены [25] NBN: 657del5 Адыги BRCA1/2 83 5382insC [26] Казахи* BRCA1/2 122 Не обнаружены [27] Примечание: * – мутации генов репарации изучены у пациентов с учетом семейной истории РМЖ. ские рекомендации [26]. Кроме того, выявлено, что rs1801133 (677C>T) гена MTHFR участвует в развитии наследственных форм РМЖ у казахов [27]. У татар описан вариант c.1047-2A>G гена CDK12 (циклинзависимая киназа 12), частота встречаемости которого составила 7,6 % [34]. В популяции армян с наследственным РМЖ методом NGS выявлено 39 SNP, 4 Indel, из которых 15 SNP и 3 Indel генов BRCA1/2 были идентифицированы впервые [19]. В статье N. Cherdyntseva et al. [23] представлены данные секвенирования гена BRCA1 бурятских семей с наследственным РМЖ, описано 10 полиморфизмов, 1 Indel (rs80359873, pathogenic) и 6 ранее не описанных нуклеотидных вариантов. Таким образом, в настоящее время идет накопление информации о полиморфных вариан- тах РМЖ-ассоциированных генов, что, вероятно, в дальнейшем позволит приблизиться к пониманию патогенеза наследственных форм этой патологии среди различных этнических групп России.