Этнические особенности вклада генетических маркеров в клиническое течение и поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии у русских и бурят

А.Я. Ковалева, Н.В. Кох, Е.Н. Воронина, О.С. Донирова, https://orcid.

А.А. Слепухина, https://orcid. org/0000-0001-5069-8193

Г.И. Лифшиц, © А.Я. Ковалева, Н.В. Кох, Е.Н. Воронина, О.С. Донирова, Е.М. Зеленская, А.А. Слепухина, Г.И. Лифшиц, 2020

С возрастом распространенность артериальной гипертонии (АГ) увеличивается, и у лиц старше 60 лет распространенность заболевания достигает 60 % и более [1]. Увеличение продолжительности жизни сопровождается старением населения и, соответственно, увеличением количества людей старшего возраста, что прогнозирует еще больший рост распространенности АГ во всем мире. Так, число пациентов АГ через 5 лет увеличится на 15–20 % и достигнет почти 1,5 млрд человек [2]. Прямая взаимосвязь между уровнем артериального давления (АД) и риском сердечно-сосудистых осложнений начинается с относительно низких значений АД — 110–115 / 70–75 мм рт. ст. [3]. Систолическое АД ≥ 140 мм рт. ст. ассоциируется с повышением риска смертности и инвалидности в 70 % случаев, при этом наибольшее число смертей в течение года возникает вследствие ишемической болезни сердца и инсультов [4]. Прямая связь между повышенным уровнем АД и риском сердечно-сосудистых осложнений продемонстрирована для всех возрастных и этнических групп [5].

Одним из самых многочисленных национальностей, проживающих на территории РФ, является бурятская этническая группа. Численность бурят составляет 550–690 тыс. человек [6; 7]. Несмотря на это, генетические факторы риска АГ у взрослого населения бурятов остаются неизученными. При анализе данных литературы нам встретилась единственная статья о генетических рисках АГ у бурят подросткового возраста [8]. Научные коллективы изучают фармакогенетические маркеры сердечнососудистых заболеваний пациентов бурятской национальности [9]. Генетические исследования для каждой этнической группы представляются уникальными и значимыми, так как частота встречаемости аллелей и генотипов у представителей разных этносов и популяций существенно различаются.

Как известно, эссенциальная АГ — это полиэти-ологическое заболевание, в котором генетические факторы играют одну из ключевых ролей в патогенезе. Генетический вклад в развитии АГ может достигать 50 % [10]. Поиск генов-кандидатов построен на изучении метаболических и биохимических путей, участвующих в патогенезе заболевания, а большинство гемодинамических и гуморальных изменений в патогенезе АГ связано с повышением активности симпатоадреналовой системы, ренин-ангиотензинной системы, нарушением функции почек и дисфункцией эндотелия артериального русла.

Ранее в исследовании по типу «случай – контроль» мы изучили 10 генетических маркеров (табл. 1) на наличие ассоциаций с риском развития АГ у пациентов русской и бурятской национальности [11]. При сопоставлении распределения частот аллелей генов-кандидатов, показавших ассоциацию с риском АГ у обеих групп, аллель I гена ACE встречался статистически чаще в группе русских пациентов (58,9 и 40,2 % русских и бурятов соответственно, p < 0,05). Полиморфные локусы генов АDRB1 rs1801253, NOS3 rs1799983 также ассоциированы с риском развития АГ только у пациентов русской национальности. У бурятов ассоциацию показали гены-кандидаты АDRB3 rs4994, STK39 rs3754777, AGT rs 699 [11].

Цель — изучить влияние генетических факторов на особенности течения (степень повышения АД и поражение органов-мишеней) эссенциальной АГ у пациентов русской и бурятской национальности.

Методы

В исследование за 2018–2019 гг. включены 206 пациентов, согласно критериям включения/исклю-чения в исследование, двух этнических групп — русских и бурятов, 136 и 70 пациентов соответственно. Объем выборки определялся для мощности выборки не менее 80 %, рассчитанной по номограмме Альтмана (не менее 120 пациентов). Степень АГ устанавливалась по следующим критериям: АГ 1-й ст. (82 пациента) — 140–159 / 90–99, АГ 2-й ст. (47 пациентов) — 160–179 / 100–109, АГ 3-й ст. (77 пациентов) — ≥ 180/110. Стадия АГ устанавливалась по следующим критериям: I стадия (66 пациентов) — отсутствие изменений в органах-мишенях, II стадия (54 пациента) — изменения со стороны одного или нескольких органов-мишеней, III стадия (86 пациентов) — ассоциированные клинические состояния. Средний стаж АГ составил около 5 лет. 60 пациентов имели в анамнезе инфаркт миокарда, 23 — нарушения мозгового кровообращения, 130 — отягощенный семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям. Все пациенты, включенные в исследование, подписали добровольное информированное согласие. Исследование одобрено локальным этическим комитетом организаций, участвующих в исследовании: клиника отдела Центра новых медицинских технологий ИХБФМ СО РАН в Новосибирске и РКБ им. Н.А. Семашко в Улан-Удэ. Протокол локального этического комитета № 15 от 21.02.2018 г.

Критерии включения: 1) диагноз «артериальная гипертензия», установленный согласно меморандума экспертов Российского кардиологического общества по рекомендациям Европейского общества кардиологов / Европейского общества по артериальной гипертонии 2018 г., клиническим рекомендациям Российского медицинского общества по артериальной гипертонии 2019 г; 2) возраст 40–60 лет; 3) этническая принадлежность (русские / буряты).

Критерии исключения: 1) возраст менее 40 и более 60 лет; 2) симптоматическая АГ — нефрогенная АГ (ренопаренхиматозные и вазоренальные гипертензии); гемодинамические АГ (атеросклероз аорты, коарктация аорты, открытый аортальный проток, недостаточность аортального клапана); эндокринные АГ (синдром Кона, феохромоцитома, синдром Иценко – Кушинга, гипертиреоз, акромегалия); АГ, обусловленная приемом лекарств.

Для постановки диагноза применялось офисное измерение артериального давления. Измерение АД у пациентов проводилось в соответствии с реко- мендациями по ведению АГ от 2018 г. Европейского общества кардиологов и Европейского общества по артериальной гипертонии. Клинические, биохимические и инструментальные обследования пациентов проводились на базах медицинских клиник-участников исследования в соответствии со стандартными условиями и протоколами проведения.

Степень АГ определялась уровнем АД у пациентов вне антигипертензивной терапии. Поражение сердца как органа-мишени при АГ определялось при помощи эхокардиографии, проведенном на аппарате SonoScаpe S20Exp. Верхней границей нормальных значений толщины стенок левого желудочка считали 1,1 см. Масса миокарда левого желудочка рассчитывались по формуле R. Devereux и N. Reichek (1977). Индекс массы миокарда левого желудочка рассчитывали как отношение массы миокарда левого желудочка к площади поверхности тела (125 г/м2 для мужчин, 110 г/м2 для женщин), к росту (143 г/м для мужчин, 102 г/м для женщин) и к росту, возведенному в степень 2,7 (50 г/м2,7 для мужчин, 47 г/м2,7 для женщин).

Этническая принадлежность пациентов определялась путем самоидентификации больного и его родителей, анализа родословной до второго поколения. Данный метод продемонстрировал соответствие между самоидентификацией субъекта и определением микросателлитных маркеров этнической принадлежности на 99,86 % [12].

Табл. 1. Полиморфизмы ген-кандидат

Ген	Кодируемый белок	Полиморфный локус
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система
АCE	Ангиотензин-превращающий фермент	rs4646994 Ins/Del
АGT	Ангиотензиноген	rs699 А > G
Система регуляции тонуса сосудов
NOS3	Эндотелиальная NO-синтаза	rs179983 G > T rs891512 G > А
EDN1	Эндотелин 1	rs9349379 А > G
Симпатоадреналовая система
АDRB1	бета-1-адренергический рецептор	rs1801253 C > G
АDRB2	бета-2-адренергический рецептор	rs1800888 C > G
АDRB3	бета-2-адренергический рецептор	rs4994 А > G
GNB3	Гуанин-нуклеотид-связывающий протеин бета-3	rs5443 С > T
Почечная система регуляции транспорта ионов и воды
STK39	Серин/треонин-киназа 39	rs3754777 C > T

На основании результатов GWAS-исследований и исследований типа «случай – контроль» последних 10 лет по АГ (оценивали р, отношение шансов (ОШ)) нами были проанализированы 10 полиморфных локусов, кодирующих ключевые белки основных систем регуляции артериального давления (табл. 1). Данные маркеры продемонстрировали максимальный вклад в особенности течения и поражения органов-мишеней, до данным предыдущих работ, выполненных на других популяционных группах пациентов.

Анализ генетических маркеров проводился в лаборатории фармакогенетики ИХБФМ СО РАН в г. Новосибирске. Выделение геномной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) проводили стандартным фенол-хлороформным методом из венозной крови. Для определения полиморфных вариантов генов-кандидатов использовали метод Reаl-time PCR с использованием конкурирующих TаqMаn-зондов, комплементарных полиморфной последовательности ДНК. Генетическое исследование проводилось на приборе Reаl-Time CFX96 Touch (Bio-Rаd Lаborаtories, Inc., США). Метод Reаl-time PCR полимеразной цепной реакции основан на количественной детекции флуоресцентного сигнала, который увеличивается пропорционально количеству продукта полимеразной цепной реакции. Сигнал флуоресценции детектируется в каналах FAM и HEХ. Амплификация целевого фрагмента ДНК с участием специфических праймеров проходит вне зависимости от аллельного варианта. Определение аллельного варианта основано на использовании конкурентных аллелей — специфичных разрушаемых зондов, меченных флуорофором на 5'конце и гасителем флуоресценции на 3'конце. Благодаря 5'-3'-эндонуклеазной активности полимеразы зонд разрушается и происходит разгорание флуоресцентного сигнала в результате пространственного разделения флуорофора и гасителя. При этом разрушение зонда, комплементарного ДНК с аллелем 1, приводит к флуоресцентному сигналу в канале FAM; разрушение зонда, комплементарного ДНК аллеля 2, — к флуоресцентному сигналу в канале HEX. Если ДНК содержит оба аллеля, сигнал флуоресценции детектируется в двух каналах одновременно.

Статистический анализ

Для статистической обработки результатов исследования использовалась стандартная программа Stаtisticа 10.0. Значимость различий качественных данных оценивали с использованием критерия χ2 Пирсона для выявления зависимости частоты исходов от факторов. Соответствием равновесия Харди – Вайнберга (pi2 + 2pipj + pj2 = 1) определялось правильность распределения частот генотипов для каждого полиморфного локуса. Для оценки величины относительного риска использовали ОШ с его доверительным интервалом (ДИ) при уровне значимости 95 %. Расчет ОШ проводили с помощью программы DeFinetti на сайте Института генетики человека.

Результаты

Результаты сопоставления сравниваемых групп пациентов с АГ представлены в табл. 2. Группы статистически не различались между собой по полу и возрасту. Среди пациентов бурятской национальности чаще встречается АГ 3-й ст. (АД ≥ 180/110 мм

Табл. 2. Клинико-демографические данные

Показатель Русская группа, n = 136 Бурятская группа, n = 70 р Возраст, годы 61,5 ± 5,6 65,1 ± 1,8 0,156 Число мужчин, n (%) 80 (58,8) 47 (64,2) 0,247 Индекс массы тела ≥ 25 кг/м2, n (%) 108 (79,4) 60 (85,7) 0,221 Анамнез жизни и сопутствующие заболевания Артериальная гипертензия 3-й ст., n (%) 44 (32,3) 33 (47,1) 0,042 Гипертрофия левого желудочка, n (%) 20 (11,5) 10 (8,8) 0,945 Отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям, n (%) 99 (72,7) 31 (44,3) < 0,001 Курение, n (%) 70 (51,4) 34 (48,6) 0,696 рт. ст.), но реже выявляется отягощенный семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям. По индексу массы тела и курению как факторам риска группы статистически значимо не различались.

Для выявления ассоциации генов-кандидатов с тяжестью АГ были изучены 8 генетических маркеров, показавших ассоциацию с риском развития АГ в предыдущем нашем исследовании: ACE (rs4646994), AGT (rs699), АDRB1 (rs1801253), ADRB2 (rs1800888), АDRB3 (rs4994), GNB3 (rs5443), EDN1 (rs9349379), NOS3 (rs1799983, rs891512), STK39 (rs3754777). Все пациенты обоих национальностей были поделены на две группы в зависимости от степени повышения артериального давления. В первую группу вошли пациенты с АГ 1-й и 2-й ст. (русские — 92 пациента; буряты — 37), во вторую — пациенты с АГ 3-й ст. (русские — 44; буряты — 33). По полу и длительности АГ группы статистически не отличались.

Для выявления ассоциации генов-кандидатов с тяжестью АГ были изучены 8 генетических маркеров, показавших ассоциацию с риском развития АГ в предыдущем нашем исследовании: ACE (rs4646994), AGT (rs699), АDRB1 (rs1801253), ADRB2 (rs1800888), АDRB3 (rs4994), GNB3 (rs5443), EDN1 (rs9349379), NOS3 (rs1799983, rs891512), STK39

(rs3754777). Все пациенты обоих национальностей были поделены на две группы в зависимости от степени повышения артериального давления. В первую группу вошли пациенты с АГ 1-й и 2-й ст. (русские — 92 пациента; буряты — 37), во вторую — пациенты с АГ 3-й ст. (русские — 44; буряты — 33). По полу и длительности АГ группы статистически не отличались.

Таким образом, аллель Т полиморфизма гена GNB3 ассоциирован с более высоким уровнем АД, соответствующим АГ 3-й ст. (АД > 180/110 мм рт. ст.) для двух групп. Помимо полиморфизма гена из системы G — белков, для бурятов значим оказался аллель G гена EDN1 (табл. 3). Среди частот генотипов других полиморфных маркеров генов-кандидатов достоверных различий не выявлено. Распределение генотипов для всех полиморфных вариантов соответствовало равновесию Харди – Вайнберга. При сопоставлении распределения частот аллелей полиморфного маркера гена GNB3 среди пациентов АГ 3-й ст. русской и бурятской национальности достоверных различий не выявлено [ОШ 1,03, [0,54–1,96], p > 0,05].

Для выявления ассоциации генов-кандидатов с поражением сердца как органа-мишени все пациенты были поделены на две группы в зависимости

Табл. 3. Частоты аллелей полиморфных вариантов, изученных ген-кандидатов, ассоциированных с артериальной гипертензией 3-й степени

Полиморфизм гена GNB3 rs5443

Аллель	Артериальная гипертензия 1-й и 2-й ст., n (%)	Артериальная гипертензия 3-й ст., n (%)	p	ОШ [95% ДИ]
Русская группа
С	136 (73,9)	50 (56,8)	0,045	0,4 [0,31–0,68]
Т	48 (26,1)	38 (43,2)	0,045	2,1 [1,47–3,14]
Бурятская группа
С	54 (73)	38 (57,6)	0,007	0,5 [0,30–0,83]
Т	20 (27)	28 (42,4)	0,007	1,9 [1,22–3,28]
Полиморфизм гена EDN1 rs9349379
Русская группа
А	122 (66,3)	39 (44,3)	0,823	1,4 [1,03–12,53]
G	62 (33,7)	49 (55,7)	0,823	2,8 [1,55–16,73]
Бурятская группа
А	49 (66,2)	21 (31,8)	0,042	0,2 [0,12–0,48]
G	25 (33,8)	45 (68,2)	0,042	4,2 [2,55–6,92]

Примечание. В таблице выделены значения, где p < 0,05, ОШ > 1; ген GNB3 — гуанин-нуклеотид связывающий протеин бета-3; ген EDN1 — эндотелин 1.

Табл. 4. Частоты аллелей гена ACE у пациентов-гипертоников c наличием или отсутствием гипертрофии левого желудочка

Полиморфизм гена ACE rs4646994

Аллель	Гипертрофия левого желудочка, n (%)	Нет гипертрофии левого желудочка, n (%)                                   p	ОШ [95% ДИ]
Русская группа
I	24 (38,7)	99 (49,5)                                0,035	1,5 [1,03–2,30]
D	38 (61,3)	101 (50,5)                                0,035	0,6 [0,43–0,97]
Бурятская группа
I	49 (70)	34 (58,6)                                 0,067	1,6 [0,98–2,76]
D	21 (30)	24 (41,4)                                 0,067	0,6 [0,36–1,01]

Примечание. В таблице выделены значения, где p < 0,05, ОШ > 1; ген ACE — ангиотензин-превращающий фермент.

от наличия гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) по данным эхокардиографии. Среди обследованных у 31 больного русской и 35 пациентов бурятской национальности выявлена гипертрофия миокарда левого желудочка. Степень тяжести АГ у больных с гипертрофией ЛЖ и без нее статистически значимо не различалась ни у русской группы (p = 0,467), ни бурятской (p = 0,332).

Аллель I полиморфизма (I/D) гена АCE показал протективный эффект в отношении развития гипертрофии ЛЖ у пациентов русской группы, косвенно подтверждая, что инсерционно-делецион-ный полиморфизм гена АCE может выступать как маркер риска развития гипертрофии левого желудочка. У пациентов бурятской национальности ассоциации гена ACE с риском развития гипертрофии ЛЖ не выявлено (табл. 4).

Только у бурятов ассоциацию с риском гипертрофии ЛЖ показал аллель G гена EDN1 (табл. 5). Среди частот генотипов других полиморфных мар- керов генов-кандидатов достоверных различий не выявлено. Распределение генотипов для всех полиморфных вариантов соответствовало равновесию Харди – Вайнберга.

Обсуждение

В последнее время развиваются методы диагностики и профилактики распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, но, несмотря на это, смертность от сердечно-сосудистых осложнений остается высокой [13]. Артериальная гипертония относится к сердечно-сосудистым заболеваниям, одним из факторов которых является генетическая предрасположенность. Понятие генетической гетерогенности АГ объясняет вариативность различных исследований по типу «случай – контроль». Так, согласно данным А. Semplicini с соавт., выявлена изменчивость частот генотипа гена GNB3 в зависимости от этнической принадлежности человека. У представителей европейской расы чаще встреча-

Табл. 5. Частоты аллелей гена EDN1 у пациентов-гипертоников c наличием или отсутствием гипертрофии левого желудочка

Полиморфизм гена EDN1 rs9349379
Аллель	Гипертрофия левого ж n (%)	елудочка, Отсутствие гипертрофии левого желудочка, n (%)	p	ОШ [95% ДИ]
Русская группа
А	41 (66,1)	136 (68)	0,757	0,9 [0,66–1,49]
G	21 (33,9)	64 (32)	0,757	1,1 [0,71–1,67]
Бурятская группа
А	28 (40)	35 (60,3)	0,018	0,4 [0,26–0,72]
G	42 (60)	23 (39,7)	0,018	2,3 [1,38–3,72]

Примечание. В таблице выделены значения, где p < 0,05, ОШ > 1; ген EDN1 — эндотелин 1.

ется аллель С, аллель Т — у негроидной, у монголоидной расы оба аллеля присутствуют с одинаковой частотой [14]. Наши данные частично совпадают с литературными, так как частота встречаемости аллеля T была выше у пациентов-гипертоников как европейской (русские), так и монголоидной (буряты) расы.

Противоречивые данные получены в исследованиях влияния полиморфизма rs9349379 гена EDN1 на артериальное давление. Эндотелий сосудов секретирует факторы как вазоконстрикторные, так и вазодилатирующие, что и определяет сосудистый тонус и величину кровотока. Так, G.B. Ehret с соавт. описывают повышение продукции эндотелина только у страдающих гипертонией афроамериканцев [15]. В исследовании P. Surendran и соавт. описывают взаимосвязь гена EDN1 rs9349379 с высоким систолическим артериальным давлением [16]. В нашем исследовании аллель G rs9349379 показал ассоциацию с более высоким уровнем АД только у больных бурятов, а также увеличивал у них риск поражения сердца как органа-мишени. Таким образом, полиморфный локус rs9349379 гена EDN1 может рассматриваться как маркер раннего ремоделирования сосудов и сердца у пациентов бурятской национальности. Согласно данным X. Tian с соавт., генотип GG rs9349379 увеличивает экспрессию белкового продукта эндотелин-1 в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Эндотелин-1 связан с эндотелиальной дисфункцией и вазоконстрикцией. Также эндотелин-1 является важным фактором, способствующим атеросклерозу, усилению окислительного стресса, провоспалительных и митогенных свойств [17]. Увеличение эндотелина-1 делает вазоконстрикторный эффект более выраженным, возможно, что это причина, из-за которой аллель G rs9349379 увеличивает риск ишемической болезни сердца.

Успешное использование ингибиторов ангио-тензинпревращающего фермента для лечения пациентов с гипертонией дает основание для поиска связей между геном АCE и артериальной гипертонией. Некоторые исследователи описывают такую связь только в некоторых популяциях и этнических группах больных. Один из проведенных крупных метаанализов на большой выборке европейской популяции (6 923 человека) позволил говорить лишь о повышении риска АГ на 10 % у носителей аллелей DD гена АCE [18]. В исследованиях монголоидной расы было показано, что частота генотипа DD и аллеля D у гипертоников (36,2 и 63,8 % соответственно) значительно выше, чем у пациентов с нормальным уровнем АД (29,8 и 57,2 % соответственно, p < 0,05) [19]. Соотношение шансов ID / II и DD / II при гипертонии составляло 1,9 [1,08–3,72] и 2,5 [1,33–4,88] соответственно. Также подтверждена ассоциация генотипа с гипертрофией ЛЖ, причем у мужчин эта связь выявлена сильнее, чем у женщин. При обследовании большой популяции (3 145 человек) выявлено, что наличие аллеля D гена ACE ассоциируется с более высоким уровнем АД у мужчин, особенно выражена связь аллеля D с уровнем диастолического давления [20]. Высокие уровни АД обусловливает прогрессию АГ, инициируя гипертрофические изменения левых отделов сердца у носителей аллеля D. Генотип I / I в этом случае является защитным, характеризуя низкий риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Это согласуется с данными, полученными в нашем исследовании на пациентах русской национальности: аллель I показал протективный эффект в отношении развития гипертрофии ЛЖ [ОШ 1,5; 95% ДИ 1,03–2,31; p < 0,05]. В то же время японские ученые, обследуя большую популяцию (1 919 человек), показали ассоциацию аллеля D гена ACE с большей массой миокарда ЛЖ у женщин-гипертоников [21].

Ограничения

Во-первых, это исследование по типу «случай – контроль» проведено на уровне сообщества. Во-вторых, поскольку этиология АГ является сложной, другие ненаблюдаемые переменные могут влиять на результат. В-третьих, применимость результатов настоящего исследования к другим расам нуждается в дальнейшей проверке.

Заключение

Результаты нашей работы свидетельствуют о том, что существуют этнические особенности в генетической составляющей развития эссенциальной артериальной гипертонии. Носительство аллеля T гена GNB3 rs5443 ассоциировано с высоким AД, соответствующими АГ 3-й ст. (АД ≥ 180/110 мм рт. ст.), у пациентов как русской [ОШ 2,1, 95% ДИ 1,47–3,14; p < 0,05], так и бурятской национальности [ОШ 1,9;

95% ДИ 1,20–3,28; p < 0,05]. Также у бурятских пациентов связь с высоким уровнем АД показал локус rs934379 гена EDN1 [ОШ 4,2; 95% 2,55–6,92; p < 0,05].

Аллель G гена EDN1 увеличивал риск поражения сердца как органа-мишени у пациентов бурятской группы [ОШ 2,3; 95% ДИ 1,38–3,72; p < 0,05]. Аллель I гена АСЕ являлся протективным в отношении развития гипертрофии ЛЖ у русских пациентов [ОШ 4,5, 95% ДИ 1,03–2,30; p < 0,05]. Таким образом, исследование полиморфных маркеров генов позволило выявить среди двух этнических групп больных с более тяжелым клиническим течением, связанным с высокими цифрами АД и поражени-     2.

ем сердца как органа-мишени. Впервые в мире это сделано для пациентов бурятской национальности.

Необходимость исследований генетических маркеров заключается в разработке более совершенных методов прогнозирования риска сердеч-     ^3.

но-сосудистых заболеваний. Существующие моде ли предназначены для прогнозирования риска для групп населения, но не для каждого пациента индивидуально [22]. Таким образом, практическая зна-    4.

чимость генетических исследований при АГ диктуется необходимостью развития такого важного направления, как персонализированная медицина.