Ювенильный идиопатический артрит с системным началом

Юношеский артрит с системным началом (системный ювенильный идиопатический артрит, системный ЮРА, сЮИА), согласно определению, данному Международной лигой ревматологических ассоциаций (International League of Associations for Rheumatology, ILAR), - это развивающееся в возрасте до 16 лет заболевание, которое является активным в течение не менее 6 недель; с лихорадкой, длящейся не менее 15 дней и имеющей специфический скачкообразный тип; артритом и наличием, по крайней мере, двух из следующего перечня признаков: кожная сыпь, серозит (в большинстве случаев развивается перикардит), лимфаденопатия, увеличение размеров печени и/или селезёнки. (Quartier, 2022)

СТАТИСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЯ

сЮИА относится к чрезвычайно редким (орфанным) заболеваниям, то есть к тем заболеваниям, распространенность которых составляет не более 10 случаев на 100 тысяч населения. В Европе распространённость данного заболевания варьируется и составляет примерно 0,3-0,8 случаев на 100 тысяч детей в возрасте до 16 лет. Доля сЮИА в структуре ЮИА составляет от 5% до 15% в Северной Америке и Европе, а в Японии достигает 50%. (Союз педиатров России, 2017)

сЮИА – заболевание, которое развивается у детей в возрасте от 0 до 16 лет. Пик заболеваемости сЮИА приходится на возраст от 1 до 5 лет. Частота заболеваемости не зависит от пола ребёнка. Сезонность заболевания не прослеживается. (Союз педиатров России, 2017)

КЛАССИФИКАЦИЯ

Согласно современной системе классификации, которая была предложена Международной лигой ревматологических ассоциаций (International League of Associations for Rheumatology, ILAR), категории заболевания ЮИА определяются на основании анализа совокупности клинических и лабораторных данных. (Petty et al., 2004)

Классификация ЮИА включает следующие категории:

• 1    олигоартикулярный ЮИА – заболевание, которое характеризуется вовлечением четырёх и менее суставов в течение первых шести месяцев болезни и которое подразделяется на 2 типа:

• •    персистирующий тип, при котором вовлечено четыре и менее суставов,

• •    прогрессирующий тип, при котором после первых шести месяцев болезни вовлечено пять и более суставов (Petty et al., 2004);

• 2    полиартикулярный ЮИА - форма заболевания, при которой поражается пять и более суставов на этапе дебюта болезни и которая подразделяется на 2 типа: Rf-негативный и Rf-позитивный. (Petty et al., 2004) Ревматоидный фактор (РФ/Rf) - это аутоантитела, которые распознают Fc-фрагмент других иммуноглобулинов. Эти аутоантитела могут относиться к различным классам иммуноглобулинов, но наиболее часто встречающимися являются аутоантитела классов IgM и IgA, которые связываются с Fc-фрагментом

  IgG. (Maibom-Thomsen et al., 2019);

• 3    энтезит-ассоциированный артрит, который является сочетанным заболеванием, включающим в себя одновременно симптомы артрита и энтезита, болезненного воспаления в области, где происходит прикрепление сухожилий и связок (Petty et al., 2004);

• 4    псориатический ЮИА - заболевание, которое ассоциируется с возникновением псориаза. Характеризуется появлением точечных углублений на ногтях или "семейным псориазом", который подтверждён у родственников первой степени родства (родителей и детей); артрит при данном типе заболевания часто является олигоартикулярным. Помимо этого, у пациентов наблюдается возникновение дактилита. (Petty et al., 2004) «Дактилит», воспаление пальцев кистей и стоп, которое характеризуется появлением боли, равномерной припухлости всего пальца с цианотично-багровым окрашиванием кожных покровов, плотным отеком, а также болевым ограничением сгибания. Всё это, по итогу, приводит к формированию характерной «сосискообразной» деформации пальца (Коротаева & Логинова, 2018);

• 5    недифференцированный ЮИА. Данный тип заболевания диагностируется в том случае, если обнаружено несоответствие заболевания критериям ни одной из категорий или соответствие критериям более чем одной категории (Petty et al., 2004);

• 6    системный ЮИА – категория ЮИА, для которой в большей степени характерны внесуставные проявления: лихорадка и системные проявления. (Petty et al., 2004)

Согласно представленной классификации ILAR, одной из форм ЮИА является юношеский артрит с системным началом (системный ювенильный идиопатический артрит, системный ЮИА, сЮИА).

Американская коллегия ревматологов (Wallace et al., 2011) выделяет следующие варианты заболевания:

• 1    сЮИА с системными проявлениями и разной степени активности артритом;

• 2    сЮИА без активных системных проявлений и разной степенью активности артрита;

• 3    сЮИА с признаки гемофагоцитарного синдрома. (Ванькова, 2021)

Этиология и патогенез

Системный ювенильный идиопатический артрит является мультифакторным заболеваним, характеризующимся неизвестной этиологией и сложным, до конца неизученным патогенезом. На современном этапе сЮИА рассматривается как особый вариант ЮИА, который протекает в две стадии (Ассоциация …, 2021). (Рис.1)

Первая стадия сЮИА

На первой (фебрильной, острой) стадии сЮИА рассматривается в большей степени не как аутоиммунное, а как аутовоспалительное заболевание, в развитии которого главная роль отводится активации врожденного звена иммунитета, сопровождающейся избыточной продукцией провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-18, и фактор некроза опухоли (ФНОα, TNF-α), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ, G-CSF) и др.) активированными макрофагами. (Ассоциация …, 2021)

Интерлейкин-1 (IL-1) является центральным медиатором врожденного иммунитета, он же считается основным цитокином местного и системного воспаления. Изучение семейства интерлейкина-1 (IL-1), в состав которого на данный момент входят 11 цитокинов, началось с открытия первых двух его членов, IL-1α и IL-1β. Эти два цитокина кодируются различными генами, но связываются с одним и тем же рецептором, а именно IL-1R1, а также обладают сходными биологическими свойствами. (Malcova et al., 2021) Продукцию цитокинов семейства интерлейкина-1 осуществляют следующие типы клеток: макрофаги, синовиоциты, хондроциты и остеокласты. (Зиядуллаев и др., 2020)

Функции IL-1 осуществляются путём стимуляции выхода нейтрофилов из костного мозга, роста и дифференцировки лимфоцитов, а также активации макрофагов. (Симбирцев, 2019) Данные эффекты IL-1 достигает следующим образом: этот интерлейкин индуцирует синтез основных медиаторов воспаления, таких как фосфолипаза А2, циклооксигеназа 2-го типа (ЦОГ-2) и индуцируемая синтаза оксида азота. (Malcova, et al., 2021)

Основной функцией фосфолипазы А2 является прямое высвобождение арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов. Осуществляется это путём расщепления сложноэфирной связи между арахидоновой кислотой и глицерофосфолипидом в положении sn-2, в результате чего образуются свободная арахидоновая кислота и лизофосфолипиды. (Наумова, 2017)

После этого высвобожденная арахидоновая кислота подвергается биологическому окислению с участием трёх групп ферментов, одной из которых является циклооксигеназная группа. ЦОГ-2, экспрессия которой усиливается под действием провоспалительных цитокинов, осуществляет реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин H2 (PGH2), который является предшественником остальных простагландинов, а также простациклина и тромбоксана А2, которые являются медиаторами системного воспаления. (Наумова, 2017)

Интерлейкин-6 (IL-6) представляет собой малый полипептид, который состоит из четырёх α-спиралей, которые стабилизированы внутримолекулярными дисульфидными связями. (Мазуров & Беляева, 2019) Синтез данного цитокина осуществляют множество типов клеток, включая такие как: лимфоциты, моноциты, нейтрофилы, эозинофилы, В-клетки, фибробласты, тучные клетки, эндотелиальные клетки, синовиальные фибробласты и макрофаги. (Зиядуллаев и др., 2020)

Биологическая активность IL-6 связана с его способностью воздействовать и активировать гены-мишени, которые отвечают за регуляцию дифференцировки, апоптоза и пролиферации клеток. Осуществляемые IL-6 функции, характеризуют данный цитокин не только как аутокринный и паракринный, но и «гормоноподобный» регулятор, участвующий в развитии разнообразных как «нормальных», так и «патологических» биологических процессов. (Алексеева и др., 2010)

Все оказываемые данным цитокином эффекты можно подразделить на «иммуновоспалительные» и «системные». К «иммуновоспалительным» эффектам IL-6 принято относить следующие:

• 1    осуществление регуляции острофазового ответа, а именно синтез белков острой фазы воспаления, развитие лихорадки: IL-6 стимулирует продукцию гепатоцитами С-реактивного белка и амилоида А, гаптоглобина, фибриногена, а также конкурентно ингибирует синтез альбумина и трансферрина (Алексеева и др., 2010);

• 2    дифференцировка «иммунных» клеток, которые участвуют в противоинфекционном иммунитете (например, принимающие участие в защите от туберкулезной инфекции). IL-6 активирует пролиферацию Т-лимфоцитов, дифференцировку В-лимфоцитов, мегакариоцитов, макрофагов и цитотоксичных Т-лимфоцитов, а также уменьшает число Т-регуляторных лимфоцитов (Алексеева и др., 2010);

• 3    осуществление «переключения» с «врожденного» на «адаптивный» тип иммунного ответа (активация Т-хелперов 17 (Th17) и Т-фолликулярных хелперов, подавление образования Т-регуляторных клеток);

• 4    осуществление синтеза антител В-лимфоцитами (совместно с IL-21);

• 5    стимуляция гемопоэза (индукция созревания миелоидных предшественников и мегакариоцитов, которое ведёт к развитию нейтрофилии и тромбоцитозу);

• 6    осуществление формирования новых капилляров на основе уже существующих в ткани сосудов;

• 7    остеокластоопосредованное ремоделирование костной ткани. (Алексеева и др., 2010)

«Системное» действие IL-6 связано, в первую очередь, с регуляцией нейроэндокринной системы, например, циркадные ритмы, различные когнитивные и эмоциональные нарушения, развитие депрессии, боль, бессонница и возникновение усталости. Помимо этого, IL-6 участвует в таких процессах, как эмбриогенез, миогенез, регенерация клеток печени, поджелудочной железы и кишечника (таким образом осуществляется поддержание барьерной функции эпителиальных клеток), а также регенерация сосудистого эндотелия. Одной из его функций является контроль метаболизма глюкозы и липидов. (Алексеева и др., 2010) Кроме того, гиперпродукция IL-6 играет особую роль в развитии опухолей, их метастазировании, прогрессировании раковой кахексии, а также в развитии у пациентов резистентности к противораковой терапии. (Мазуров & Беляева, 2019)

Кроме того, IL-6 является ответственным за развитие лихорадки при ювенильном артрите, а также за развитие у больных сЮИА анемии хронических заболеваний (АХЗ) за счет стимуляции секреции гепатоцитами гепсидина. (Алексеева и др., 2010)

В нормальных концентрациях IL-6 способен оказывать стимулирующее действие на синтез адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола, а также продукцию гормона роста и прокальцитонина. В случае же повышения концентрации IL-6 тот, наоборот, блокирует выработку этих гормонов, что, в свою очередь, приводит к появлению у больных таких симптомов, как усталость, сонливость, развитие депрессивного состояния, когнитивные расстройства и отставание в росте (Алексеева и др., 2010). (Рис.3)

Интерлейкин-18 (IL-18) представляет собой гликозилированный белок, молекулярная масса которого составляет 18,3 кДа. Данная молекула обладает β-складчатой структурой. (Якушенко и др., 2005) IL-18 присутствует в таких типах клеток, как кератиноциты, эпителиоциты и моноциты крови. (Елоева и др., 2020)

Первоначально IL-18 был описан в качестве мощного стимулятора экспрессии интерферона гамма (IFNy). По этой причине он был идентифицирован как «фактор, индуцирующий IFNy». Помимо усиления экспрессии IFNy в CD4+ Т-клетках, IL-18 может также, работая совместно с IL-12, стимулировать эффекторную функцию NK-клеток и экспрессию IFNy, а также индуцировать экспансию

NK-клеток за счет повышенной чувствительности к IL-2. (Hernandez-Santana et al., 2019)

Сигнальные каскады, возникающие вследствие воздействия IL-18 на клетки, вызывают активацию митоген-активируемых протеинкиназ (MAPKs, серинтреониновые протеинкиназы, которые активируют сигнальные пути, являющиеся высококонсервативными регуляторами функции эукариотических клеток; эти ферменты регулируют многие биологические процессы: клеточный цикл, апоптоз, дифференцировку, биосинтез белка и онкогенез (Hernandez-Santana et al., 2019)) и NF-κB, что, в свою очередь, может приводить к увеличению экспрессии IFNy и многочисленных воспалительных генов и обеспечивает их непрерывную петлевую активацию (развитие цитокинового шторма), поскольку активация NF-Κb приводит к индукции синтеза проинтерлейкин IL-18 (pro-IL-18) (Hernandez-Santana et al., 2019, Park et al., 2022). (Рис. 3)

Основная функция TNFα, по-видимому, всё же заключается в его участии в роли посредника в сопротивлении инфекциям. Многие типы клеток, инфицированных вирусами, становятся более чувствительными к эффектам TNFα, что приводит к вовлечению этого цитокина в вирусное заболевание. (Михельс и др., 2011)

Кроме того, TNFα также осуществляет индукцию синтеза различных провоспалительных цитокинов, например, IL-1 и IL-6, равно как и самого TNFα. Кроме того, этот цитокин ответственен за увеличение подвижности лейкоцитов, а также их миграцию из кровеносного русла в ткани. TNFα достигает данный эффект путем повышения проницаемости эндотелиального слоя кровеносных сосудов микроциркуляторного русла, а также усиления экспрессии молекул клеточной адгезии. (Михельс и др., 2011) Помимо этого, TNFα способен ингибировать развитие опухолей и тормозить репликацию вирусов, а также участвует в развитии гемофагоцитарного синдрома. (Ванькова, 2021) Вместе с тем TNFα также играет патологическую роль в ряде аутоиммунных заболеваний, таких как, например, реакция «трансплантат против хозяина» и ревматоидный артрит.

Члены суперсемейства TNF можно подразделить на три группы (семейства) на основе структурных особенностей их внутриклеточного участка:

• •    первая группа - это рецепторы смерти, которые содержат цитоплазматический домен смерти. У человека обнаружено шесть рецепторов смерти: TRAIL-R1 (DR4), TRAIL-R2 (DR5/KILLER/ TRICK2), DR3 (TRAMP/LARD), DR6, Fas (CD95/APO-1), TNF-R1 (CD120a/ p55);

• •    вторая группа рецепторов - молекулы, которые содержат в цитоплазматическом участке домен TIM (или же TRAF-взаимодействующий мотив). К этой группе относят большое количество разнообразных белков, такие как CD27, CD30, CD40 и другие. Стимуляция рецепторов этой группы ведет к активации сигнальных путей, которые в большой стпени направленны на выживание клеток;

• •    к третьей группе рецепторов относятся молекулы, которые не содержат внутриклеточных сигнальных доменов (TRAIL-R3, TRAIL-R4, OPG, DcR3 и другие). Они способны эффективно конкурировать с первыми двумя группами рецепторов за связывание соответствующих лигандов, модулируя передачу сигналов активации. (Уткин, & Новиков, 2012)

Таким образом, TNF-α проявляет свои эффекты через связывание в качестве тримера и кластеризации высокоаффинных рецепторов, которые присутствуют в большом количестве на большинстве клеточных мембран.

Интересным является тот факт, что тример TNFα при относительно низком рН и в отсутствие связывания с рецептором претерпевает конформационные изменения, которые позволяют ему образовывать функциональный ионный канал. Это ещё раз подтверждает, что молекула выполняет целое множество необычайно разнообразных функций. Кроме того, связывание TNFα опосредует изменения объема клеток, которые связаны с развитием процесса некроза/апоптоза, индуцируя регуляцию активности ряда анионных/катионных каналов (Михельс и др., 2011). (Рис. 4)

Г-КСФ представляет собой один из важнейших ростовых факторов для нейтрофильных гранулоцитов, которые являются основными участниками реакций врожденного иммунитета. Г-КСФ наряду с TNF-α индуцирует возникновение системных проявлений cЮИА (такие как развитие лихорадки, «летучей» сыпи, увеличение размеров печени и/или селезёнки, серозит, артрит, лимфаденопатия) и, в конечном итоге, развитие жизнеугрожающего осложенения — гемофагоцитарного синдрома. (Ванькова, 2021)

Гемофагоцитарный синдром (гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз/ синдром активации макрофагов, sHLH/MAS) - потенциально опасный для жизни гипервоспалительный синдром, который характеризуется нарушением иммунной регуляции, а именно массивным выбросом провоспалительных цитокинов из активированных макрофагов и лимфоцитов. Возникшее нарушение, в свою очередь, приводит к неконтролируемому, самоподдерживающемуся цитокиновому шторму и возникающему вследствие этого мультиорганному повреждению. (Mehta et al., 2020)

При синдроме цитокинового шторма дефектный клиренс антигенных стимулов приводит к непрерывной активации и пролиферации макрофагов (гистиоцитов), гемофагоцитозу и возникновению аутокринной петли провоспалительных цитокинов (то есть цитокиновому шторму), в которой принимают участие IL-1β, IL-6, IL-18, интерферон гамма (IFNy) и фактор некроза опухоли (ФНОα, TNF-α). Цитокиновый шторм, в свою очередь, приводит к развитию клинических проявлений, в том числе к возникновению непрекращающейся лихорадки, которая является кардинальной особенностью синдромов цитокинового шторма. (Mehta et al., 2020)

Вторая стадия сЮИА.

Во время второй (артритической, хронической) стадии сЮИА, которая сопровождается развитием у пациентов стойкого, рефрактерного к лечению полиартрита, помимо активации врожденного иммунитета, происходит активация и адаптивного иммунитета, сопровождающаяся пролиферацией Т-хелперов 17 и повышенной продукцией IL-17 (Ассоциация детских ревматологов, 2021).

T- хелперы 17 представляют собой CD4+ эффекторные Т-хелперные клетки, отличающиеся от

T-хелперов 1 и T-хелперов 2 субпопуляций лимфоцитов, в первую очередь, способностью продуцировать цитокин IL-17A, определяющий их роль в развитии приобретённого звена иммунитета (Park et al., 2005). T-хелперы 17 дифференцируются из наивных Т-лимфоцитов (Th0) под влиянием различных факторов, в том числе IL-6 и IL-1β (Yang et al., 2008). В дальнейшем T-хелперы 17 активируются посредством IL-1β и начинают продуцировать провоспалительные факторы, включающие IL-17A. (Sutton et al., 2009)

Основной функцией IL-17A является активация и стимуляция дифференцировки нейтрофилов из клеток-предшественников в костном мозге. Повышенная экспрессия IL-17A приводит к развитию нейтрофилии в периферической крови, а также повышению числа предшественников нейтрофилов в селезенке. Стоит заметить, что данная функция IL-17A зависит от достаточной экспрессии гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), а также трансмембранной формы SCF (Stem Cell Factor). (Турцевич и др., 2014).

Кроме того, IL-17A способен индуцировать экспрессию RANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand — мембранный белок, цитокин) синовиальными фибробластами и остеобластами, тем самым приводя к секреции различных стимулирующих остеокластогенез факторов, включая ФНО-α и IL-1β. Эта T-хелпер 17-опосредованная стимуляции остеокластогенеза может являться важным клеточным механизмом в патогенезе развития костно-хрящевой деструкции (Турцевич и др., 2014).

ДИАГНОСТИКА.

Проблемы современной диагностики.

Особенностью сЮИА, отличающей его от остальных категорий ЮИА, является развитие различных экстраартикулярных проявлений, включающих в себя скачкообразную лихорадку, кожную сыпь, серозит (в большинстве случаев развивается перикардит), лимфаденопатию, гепатомегалию и/или спленомегалию. Это позволяет провести дифференциальную диагностику среди категорий ЮИА, но в то же время значительно усложняет диагностику заболевания среди различных системных заболеваний, так как данный симптомокомплекс присущ целому множеству различных системных заболеваний. (Торосян и др., 2016)

Перед постановкой диагноза cЮИА необходимо исключить следующие патологии: cепсис, различные инфекционные заболевания (к примеру, иерсиниоз или токсоплазмоз), онкогематология, солидные опухоли, диффузные болезни соединительной ткани (такие как, системная красная волчанка, дерматомиозит или различные системные васкулиты), аутовоспалительные заболевания, к которым относится периодическая болезнь, хронические заболевания кишечника (к примеру, неспецифический язвенный колит или болезнь Крона). (Торосян и др., 2016)

Figure 1 Схема двухфазной модели патогенеза сЮИА.

Figure 2 Основные пути воздействия IL-1.

	IL-18
ф IFNv	ф эффекторной	развитие цитокинового
	функции NK-клеток
		шторма

Figure 3 Основные пути воздействия IL-18.

Figure 4 Основные пути воздействия TNFα

Лабораторная диагностика.

В биохимическом анализе при сЮИА уровень иммуноглобулинов крови М и G, С3, С4 фракций комплемента в пределах нормы или же повышен

(Ассоциация детских ревматологов, 2021), наблюдается развитие гиперферритинемии, возникающей вследствие действия IL-6 (характерно при гемофагоцитарном синдроме), повышение маркеров воспаления (например, С-реактивного белка), гиперпродукция амилоида А, гаптоглобина, триглицеридов, трансаминаз и ЛДГ. Данные изменения также являются характерными, но не специфичными для данного заболевания (Союз …, 2017; Санталова, & Плахотникова, 2022; Михельс и др., 2011)

В ходе иммунологического анализа обнаруживают следующие изменения: концентрации IgМ, IgG и СРБ, при сЮИА как правило, значительно повышены; ANA, антитела к двуспиральной ДНК,

ACCP, ANCA (MPO, PR3), SLc70, HLA-B27 -отрицательные, уровень комплемента повышен. (Торосян и др., 2016)

ЛЕЧЕНИЕ

Консервативное лечение сЮИА включает в себя назначения препаратов для осуществления симптоматической терапии. К таким препаратам относятся нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), например, диклофенак натрия и нимесулид, которые назначают на этапе обследования пациента с целью снятия лихорадки и болевого синдрома при их наличии. В случае развития опасных для жизни проявлений (например, стойкой феррильной/гектической лихорадки и/или кардита, и/или пневмонита, и/или серозита) рекомендуется назначение глюкокортикоидов (ГК). Осуществляется пульс-терапия метилпреднизолоном, при её неэффективности назначают преднизолон перорально. (Михельс и др., 2020)

Примерами используемых в лечении сЮИА ГИБП являются тоцилизумаб и анакинра.

Тоцилизумаб.

Тоцилизумаб (tocilizumab) представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело (МАТ) к человеческому рецептору интерлейкина-6 (IL-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Механизм действия данного иммунодепрессанта характеризуется селективным связыванием и подавлением МАТ не только мембранных, но и растворимых рецепторов IL-6 (mIL-6R и sIL-6R, соответственно). Тем самым препарат блокирует как «иммуновоспалительные», так и «системные» эффекты IL-6. (Коваленко и др., 2012)

Показанием для применения препарата является активный полиартикулярный ЮИА и активный сЮИА у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом, цитостатическим препаратом из группы антиметаболитов. (Sheppard et al., 2017)

Анакинра.

Важную роль в регуляции действия IL-1 играет антагонист рецептора IL-1 (IL-1RA). IL-1RA - это человеческий белок, который также принадлежит к семейству IL-1. Связавшись с рецептором IL-1, антагонист препятствует чрезмерной активации внутриклеточного сигнального каскада этого провоспалительного цитокина, которая возникает при ряде заболеваний. (Malcova et al., 2021)

Анакинра представляет собой рекомбинантную версию антагониста рецептора интерлейкина-1 (IL-1RA) человеческого, синтез которого осуществляет штамм E.coli с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Рекомбинантная версия IL-1RA отличается от природного антагониста цитокинов только тем, что она негликозилирована, а также имеет на своём аминоконце добавочную аминокислоту (метионин).

Действие анакинры связано с блокировкой биологической активности интелейкина-1α (IL-1α) и интерлейкина-1β (IL-1β) путем конкурентного ингибирования их связей с рецептором IL-1 типа I. Таким образом, анакинра ингибирует реакции, индуцированные IL-1 in vitro , в т.ч. индукцию оксида азота и простагландина Е2 и/или синтез коллагеназы синовиальными клетками, фибробластами и хондроцитами, тем самым уменьшая деструкцию хряща при ревматоидном артрите.

На данный момент показанием для приёма анакинры является лечение криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS), включая синдром Макла-Уэллса (MWS); мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста (NOMID)/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA); семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS). (Nationa Institute of Diabetes … 2012)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На современном этапе сЮИА рассматривается как особый вариант ЮИА, патогенез которого протекает в две стадии. На первой (фебрильной, острой) стадии сЮИА рассматривается в большей степени не как аутоиммунное, а как аутовоспалительное заболевание, то есть в его развитии ведущая роль отведена активации врожденного звена иммунитета. На второй (артритической, хронической) стадии сЮИА, которая характеризуется развитием стойкого полиартрита, помимо активации врожденного звена иммунитета, также происходит активация и приобретенного иммунитета, которая сопровождается активацией Тh17 лимфоцитов, синтезирующих в том числе и IL-17. (Денисова и др., 2013; Ассоциация …, 2021)

При этом, на данный момент постановка большинства диагнозов «сЮИА» осуществляется на основании анализа данных, полученных из корректно составленного анамнеза, а также физикального осмотра, но не лабораторного исследования. Так, важной особенностью сЮИА, способствующей дифференцировке его от остальных категорий ЮИА, является развитие различных экстраартикулярных проявлений, включающих в себя перемежающуюся лихорадку, кратковременную (летучую) эритематозную сыпь, генерализованную лимфаденопатию, гепатомегалию и (или) спленомегалию, серозит (например, перикардит, и (или) плеврит, и (или) перитонит). (Quartier, 2022) Их наличие позволяет провести дифференциальную диагностику среди других категорий ЮИА, но в то же время значительно усложняет диагностику сЮИА среди различных системных заболеваний, так как эти симптомы присущи не только сЮИА, но и различным системным заболеваниям, таким как сепсис, инфекции (к примеру, иерсиниоз или токсоплазмоз), солидные опухоли и онкогематология. (Торосян и др., 2016) Оценка результатов лабораторной диагностики чаще всего бывает затруднена в связи с тем, что полученные результаты исследований (такие как общий анализ крови или биохимический анализ крови) часто являются неспецифичными для cЮИА из чего следует необходимость продолжения дальнейшего дифференциально-диагностического поиска. По этой причине интервал от момента проявления первых признаков заболевания до установления диагноза составляет от 4 до 6 недель. В связи с этим, диагноз «юношеский артрит с системным началом» на настоящий момент времени принято считать диагнозом «исключения».

Таким образом, для дифференциальной диагностики сЮИА с системными и ревматическими заболеваниями необходима разработка специального алгоритма.

CONFLICT OF INTERESTS

The authors declare that they have no potentia conflicts of interest.