К механизму диуретической активности фуросемида. Роль гидрофобного сегмента молекулы

Цель исследования: изучение зависимости между величиной гидрофобного сегмента молекулы фуросемида и фармакологической активностью диуретика. Квантово-химические расчеты выполнялись неэмпирическим методом DFT B3LYP/6&311G* с помощью пакета программ GAMESS. Фармакологические исследования проведены на крысах-самцах Wistar массой 220-250 г. Животные были разделены на 2 группы: I группа - крысы, которым вводили фуросемид в дозе 15 мкмоль/кг; крысам II группы вводили йод-фуросемид в эквимолярной дозе. После расчета структур, который показал, что введение в фурановый цикл фуросемида атома йода мало изменяет зарядовые и конформационные характеристики основных фрагментов молекулы, произведен синтез йод-фуросемида. В опытах на крысах проведена сравнительная оценка мочегонной активности обоих веществ. В эквимолярной дозе йод-фуросемид вызывал значительно большее увеличение диуреза по сравнению с фуросемидом (в 1,8 раза). Примерно в такой же степени вновь созданный аналог превышал эффекты фуросемида в отношении экскреции с мочой ионов натрия и калия. Исследование показало, что увеличение величины гидрофобного сегмента молекулы фуросемида введением в фурановый цикл атома йода существенно увеличивает активность нового соединения. Подтверждено предположение о том, что при создании высоко активных и селективных мочегонных препаратов, наряду с введением в структуру ключевых полярных групп, способных к образованию прочной водородной связи с белками в водной среде, следует учитывать величину гидрофобного сегмента молекулы.