К механизму электрической нестабильности кардиомиоцитов при алкогольной кардиомиопатии



К МЕХАНИЗМУ ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ НЕСТАБИЛЬНОСТИ КАРДИОМИОЦИТОВ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ КАРДИОМИОПАТИИ

НИКИФОРОВА Т.Д.

ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», г. Москва. Россия

Введение. Результаты анализа структуры смертности от хронического алкоголизма свидетельствуют о том, что основной причиной соматической летальности этой категории больных является алкогольная кардиомиопатия (АМКП) – 51– 64 % случаев от всех аутопсий. К особенностям течения АМКП следует отнести тот факт, что у пациентов, страдающих данной патологией, крайне высок риск возникновения внезапной сердечной смерти (ВС), которая диагностируется у 30–40 % пациентов, страдающих АМКП. Среди всех причин ВС АМКП занимает 2–3 место. Ранее на разработанной в НИИ фармакологии под руководством д.м.н. С.А. Крыжановского трансляционной модели АМКП у крыс было показано, что у животных с АКМП резко снижается электрическая стабильность кардиомиоцитов.

Цель исследования. Изучение молекулярных механизмов, лежащих в основе электрической нестабильности кардиомиоцитов при АКМП.

Материал и методы. Животных рандомизировали на две группы: 1 – контрольные крысы (n = 13), которые имели свободный доступ к питьевой воде и корму; 2 – алкоголизированные крысы (n = 16), которые в качестве единственного источника жидкости в течение 24 недель потребляли 10 %-й водный раствор этанола. Особенности деполяризации предсердий и желудочков сердца оценивали методом множественной синхронной кардиоэлектротопографии. Экспрессию рецепторов и регуляторных белков в биопта-тах тканей миокарда оценивали методом ПЦР в реальном времени. Статистическая обработка t-критерия Стьюдента – для независимых выборок. Результаты представляли в виде средних арифметических и их стандартных ошибок. Различия считали статистически значимыми при р≤0,05.

Результаты. В исследованиях с использованием генетических модификаций Epac1, Epac2, рианодиновых рецепторов (RyR2) и Са2+/кальмоду-лин-зависимой протеинкиназы (CaMKII) было установлено, что в результате β1-AR-индуцированного Epac2-зависимого сигнального каскада активируется CaMKIIδ изоформа, необходимая для фосфорилирования сайта S2814 на RyR2, что приводит к усилению аритмогенных выбросов ионов Са2+ из саркоплазматического ретикулума (SR). Эхокардиографические исследования, проведенные через 24 недели алкоголизации, выявили па- 270

тогномоничные для АКМП изменения геометрии полостей сердца и значимое (р < 0,001) снижение инотропной функции сердца. При помощи метода множественной синхронной кардиоэлектротопографии впервые показано, что у всех крыс с АКМП на субэпикарде предсердий через 5,60 ± 1,81 мс после возбуждения зоны проекции синусового узла в области лакун легочных вен в левом предсердии формируется дополнительный аномальный очаг ранней деполяризации, отсутствующий в контроле (p < 0,0001). В желудочках сердца выявлены многочисленные локальные блокады, задержки распространения волны возбуждения и аномальные очаги ранней деполяризации, отсутствующие в контроле. В биоптах тканей миокарда, взятых из очагов аномальной деполяризации, выявлено увеличение по сравнению с контролем генов регуляторного белка Ерас1 (преимущественно в левом желудочке – p < 0,003), генов регуляторного белка Ерас2 (в левом и правом предсердиях – p < 0,00001, в левом желудочке – p < 0,000001) и генов регуляторного белка кальмодулина – СаМ (преимущественно в левом предсердии – p < 0,00001 и левом желудочке – p < 0,003). Недавно открытые регуляторные белки Epac (Exchange protein directly activated by cAMP), присутствующие в миокарде в двух изоформах – Ерас1и Ерас2, так же, как протеинкиназа А, являются эффекторами вторичного мессенджера сигнальной трансдукции β-адренорецепторов (β-AR) – cAMP. Известно, что Ерас1 преимущественно регулирует сигнальные каскады, ответственные за поддержание инотропной функции миокарда, а их гиперэкспрессия лежит в основе патологического ремоделирования сердца. Белки Ерас2 регулируют внутриклеточный обмен ионов Са2+. Показано, что в условиях гиперэкспрессии Ерас2 в результате избыточной активации Epac2/PI3K/Akt/NOS1/CaMKII/RyR2 сигнального каскада инициируется патологическая утечка ионов Са2+ из СПР, что является одним из основных пусковых механизмов аритмогенеза, интесивность которого может быть увеличена посредством активации СаМ/CaMKIIδ сигнального каскада.

Заключение. Таким образом, можно полагать, что активированные белки Ерас2 и СаМ являются триггерами аритмогенеза при АКМП вследствие их патологического синергического влияния на обмен ионов Са2+ в кардиомиоцитах.