К проблеме радиационного канцерогенеза после лечения лимфомы Ходжкина и острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков

Лучевая терапия продолжает играть важную роль в комплексе лечебных средств, применяемых у детей и подростков, больных злокачественными опухолями. При многих новообразованиях результаты разработанных протоколов продемонстрировали улучшение ближайших и отдаленных результатов лечения при включении лучевой терапии. Выполнение этих рекомендаций является необходимым для лечащего врача с юридической точки зрения. Однако накопленный за последние десятилетия опыт показал другую сторону применения лучевой терапии: повышение местной безрецидивной выживаемости может быть получено ценой развития отдаленных осложнений, ухудшающих качество жизни и даже представляющих непосредственную угрозу для нее [1, 3–9, 11–14, 18–20].

Располагая опытом использования лучевой терапии (ЛТ) у более чем 3000 детей и подростков, мы можем констатировать, что наряду с такими непосредственно не угрожающими жизни, но ухудшающими ее качество осложнениями, как нарушение роста костей скелета и атрофия мягких тканей, нарушение структуры и функции щитовидной железы, снижение интеллектуальных возможностей за счет пострадиационной энцефалопатии после облучения головного мозга, развития радиационной катаракты и хронических воспалительных изменений в органах мочевыделения и пищеварения, пневмосклерозов и кардиопатий, мы наблюдаем в отдаленные сроки и более грозные осложнения – прежде всего, это индуцированные злокачественные опухоли. Чаще всего такие осложнения встречаются у больных, получавших лечение по поводу гемобластозов – лимфомы Ходжкина (ЛХ) и острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). Это можно объяснить как их преобладанием в общей структуре онкологических заболеваний у детей и подростков, так и достижением в последние десятилетия существенного прогресса в лечении данных форм опухолей. Стойкие ремиссии после использования современных программ терапии ЛХ и ОЛЛ достигаются в 70–90 %, большая продолжительность жизни излеченных детей и подростков способствует реализации канцерогенного эффекта ионизирующей радиации.

Целью исследования явился анализ наблюдавшихся случаев развития индуцированных опухолей у больных, леченных по поводу ЛХ и ОЛЛ.

Материал и методы

За последние 20 лет наблюдали 26 больных, у которых после химиолучевого лечения в детском или подростковом возрасте в зоне облучения разви- лись вторые опухоли (таблица). Из них 19 пациентов получали лечение по поводу ЛХ, 7 больных – по поводу ОЛЛ. Всем больным на первом этапе проводилась индукционная полихимиотерапия. При ЛХ использовались как монотонные схемы химиотерапии, включавшие циклофосфан, винкалакалоиды, натулан и преднизолон, так и альтернирующие схемы, предложенные немецкими исследователями (DAL-HD 90-95-98), включавшие антрациклиновые антибиотики (адриамицин или доксорубицин), винкристин, этопозид, преднизолон. Количество схем химиотерапии при ЛХ определялось стадией и гистологической формой опухоли. Дозы лучевой терапии на лимфатические коллекторы у больных ЛХ, получавших индукционное лечение монотонными схемами, составляли 35–45 Гр, при использовании программ DAL – 25–35 Гр. Больные ОЛЛ получали индукционную химиотерапию по различным модификациям программы BFM, облучение головного мозга проводилось для профилактики нейролейкоза в суммарных дозах 12–18 Гр.

Результаты и обсуждение

У всех больных к началу лучевой терапии после индукционной химиотерапии констатировалось достижение полной или практически полной ремиссии основного заболевания. У больных ЛХ сроки выявления второй опухоли колебались от 3 до 29 лет, у больных ОЛЛ – от 3 до 8 лет (таблица). Широким был и диапазон использованных доз об-

Таблица

вторые опухоли после лечения лимфомы ходжкина и острого лимфобластного лейкоза

Наблюдавшиеся 19 случаев второй опухоли у больных ЛХ выявлены в когорте из 297 больных с данной патологией, находившихся под наблюдением детского отделения РНЦРР более 3 лет, что составило 6,4 % по отношению ко всей группе. К сожалению, мы не можем судить о частоте развития опухолей мозга у больных ОЛЛ, поскольку традиционно больные ОЛЛ наблюдаются у гематологов и проследить судьбу всех облучавшихся в этой группе не представилось возможным.

Заключение об этиологической связи между предшествовавшим облучением и развитием второй опухоли делалось на основании того, что все опухоли выявлены непосредственно в зонах радиационного воздействия или рядом с ними. Конечно, нельзя исключить и наличие определенной генетической предрасположенности к развитию второй опухоли, и вклад в ее патогенез проводившейся химиотерапии, однако данные литературы [9] свидетельствуют о наличии значимых различий в частоте возникновения вторых опухолей у больных, получавших и не получавших ЛТ.

Представленные случаи демонстрируют способность лучевой терапии индуцировать развитие новой злокачественной опухоли. Можно предположить, что вероятность развития второй и последующих опухолей будет возрастать по мере увеличения продолжительности жизни больных. Это наглядно показано в работе [12], авторы которой определили кумулятивный риск заболевания второй опухолью через 30 лет после лечения рака в детском возрасте в 20,5 % и третьей опухолью – в 7,9 %.

Поскольку практически у всех наблюдавшихся больных в результате индукционной химиотерапии первичной опухоли была достигнута клиническая ремиссия, представляется правомочным ставить вопрос об обоснованности использования у них консолидирующей лучевой терапии. Современные программы лечения ЛХ предусматривают использование консолидирующей ЛТ у всех больных, а при ОЛЛ – в группах среднего и высокого риска. В то же время последние данные о наличии в опухолях радио- и химиорезистентных стволовых клеток, являющихся источником рецидивов [2, 10, 15, 16], заставляют усомниться в целесообразности выполнения полного объема «протокольного» лечения у всех больных без учета первичного ответа опухоли на индукционное лечение. Представляется, что в ряде случаев, при наличии благоприятных прогностических признаков и достижении в результате индукционной химиотерапии полной регрессии всех проявлений опухоли, подтвержденной современными методами исследования (МРТ, ПЭТ, МСКТ), оправдано исключение из лечебного протокола радиационного компонента, как потенциально опасного в плане канцерогенеза. Тем более, что «спасающая» терапия при рецидивах ЛХ и ОЛЛ доказала свою эффективность [17].

Заключение

Риск радиационного канцерогенеза в отдаленные сроки является реальным для больных, излеченных от ЛХ и ОЛЛ, что должно учитываться при планировании радиотерапевтического этапа. Развитие второй опухоли наблюдалось после использования широкого диапазона доз (от 12 до 45 Гр) и сроков после лечения (от 3 до 29 лет). С учетом риска канцерогенеза определение показаний к проведению консолидирующей лучевой терапии при ЛХ и ОЛЛ должно базироваться не только на рекомендациях утвержденных протоколов, но и на учете всех факторов, в том числе и ответа на индукционную химиотерапию, результатов детальной оценки ее эффекта при помощи современных методик диагностики. Дети и подростки, получавшие лучевую терапию, подлежат пожизненному наблюдению с особым вниманием к облучавшимся зонам.