К вопросу целесообразности проведения патогенетической терапии хронического вирусного гепатита с у взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов

На современном этапе развития медицины проблема лечения хронического вирусного гепатита С (ХВГС) успешно решается за счёт внедрения в практику высокоэффективных средств этиотропной терапии [1–4]. Однако в отечественной медицине их доступность для широкого применения у всех нуждающихся ограничена высокой стоимостью, а также количеством квот у региональных органов управления здравоохранением для оказания медицинской помощи населению за счёт средств обязательного медицинского страхования [5–8]. Поэтому преимущественным правом бесплатного этиотропного лечения ХВГС могут воспользоваться лишь льготные категории граждан, включенные в соответствующие реестры (ветераны боевых действий, лица с ограниченными возможностями здоровья и др.).

В связи с этим у пациентов, не имеющих вышеуказанных льгот, остаётся единственно возможным применение патогенетической терапии, которая, как следует из проверенной многолетней практики, является весьма эффективной по клиническим и клинико-лабораторным данным [9–11]. Вместе с тем, данный вопрос применительно к коинфекции (ХВГС и ВИЧ-инфекция) на фоне антиретровирусной терапии (АРТ) и без её применения изучен в недостаточной степени, что представляло актуальность в плане принятия управленческих решений в организации оказания медицинской помощи.

Цель работы: определить эффективность патогенетической терапии ХВГС у пациентов с ВИЧ-инфекцией по клинико-лабораторным критериям в зависимости от стадии заболевания и других исходных данных.

Задачи исследования

Оценить влияние АРТ, стадии ВИЧ-инфекции на динамику изменений отдельных клиниколабораторных показателей на фоне патогенетической терапии ХВГС.

Выявить связь между исходными показателями состояния ткани печени (по данным непрямой эла-стометрии), отдельными иммунологическими, вирусологическими, клиническими данными и результа- тами патогенетической терапии ХВГС по клиниколабораторным показателям.

Установить группы пациентов с ВИЧ-инфекцией, у которых следует ожидать положительных результатов патогенетической терапии ХВГС.

Материал и методы

Исследование выполнено в государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Самарский областной клинический центр профилактики и борьбы со СПИД» в период с 2014 по 2015 год. В план работы были включены все пациенты, поступившие на госпитализацию, по принципу «сплошной выборки». Критерием исключения обследованных лиц из проводимого исследования был возраст старше 60 лет (5 пациентов) и отсутствие синдрома цитолиза по клинико-лабораторным данным, в том числе в динамике наблюдения (10 пациентов с ВИЧ-инфекцией 4 (А, Б) стадии и 4 пациента с ВИЧ-инфекцией 3 стадии).

Всего обследовано и находилось на лечении в дневном стационаре 173 пациента с ХВГС и ВИЧ-инфекцией в возрасте от 28 до 56 лет. Из них 32 женщины и 141 мужчина. Все обследованные до установления диагноза ВИЧ-инфекции употребляли парентерально наркотические средства, 65 из них до госпитализации в дневной стационар в различные сроки отбывали наказание за совершённые преступления в местах лишения свободы.

ВИЧ-инфекция 3 стадии выявлена у 37 обследованных, 4А стадии – у 110 и 4Б стадии – у 26 обследованных. У 52,3% пациентов ХВГС был обусловлен третьим генотипом вируса, у 45,0% – генотипом 1b, у двух – вторым генотипом. Для сравнения пациенты были разделены на группы в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции, наличия (отсутствия) проводимой АРТ, данных непрямой эластометрии печени.

Синдром цитолиза (по результатам биохимического анализа) выявлен у 159 пациентов (91,9%), мезенхимально-воспалительный синдром – у 54 (31,2%) и синдром холестаза – у 112 (64,7%).

Всем пациентам проведено клиническое обследование согласно общепринятой схеме обследования пациента в терапевтической клинике. Диагноз подтверждался физикальными, лабораторными данными, результатами инструментальных исследований. Жалобы пациентов, анамнез жизни и заболевания опрашивались согласно общепринятым методикам. К объективно оцениваемым симптомам ХВГС относили: размеры печени (по Курлову) и селезёнки, пальпаторно определяемую консистенцию края печени, желтушность кожи и склер, потемнение цвета мочи, наличие ахолии, экзантему, наличие телеангиоэктазий, асцит, расширение подкожных вен в области пупка, сухость кожных покровов.

До начала патогенетической терапии ХВГС и по её завершению проводили общий анализ крови, общий анализ мочи и определяли биохимические показатели. В первый день госпитализации количественно определяли РНК ВИЧ и РНК вируса гепатита С (его генотип), CD4 и их долю в структуре лимфоцитов. Стадию фиброза на фиброскане оценивали по шкале METAVIR.

До и после патогенетической терапии ХВГС выявляли путём опроса следующие симптомы и синдромы: «синдром правого подреберья» (боль или тяжесть в правом подреберье, тошнота, отрыжка, горечь во рту), выраженная слабость, кожный зуд, снижение аппетита, снижение веса тела, боли в суставах конечностей, головная боль [12].

Патогенетическая терапия ХВГС проводилась двухнедельным курсом, что было предусмотрено соответствующими квотами по линии Министерства здравоохранения региона. Основанием для направления пациента для госпитализации в дневном стационаре было два критерия: выраженный синдром цитолиза (по показателю АлАТ) и наличие «синдрома правого подреберья». У 14 направленных на госпитализацию пациентов (исключены из исследования) синдром цитолиза отсутствовал, но были выражены мезенхимально-воспалительный синдром и/или синдром холестаза.

Наряду с охранительным режимом, лечебным питанием патогенетическая терапия ХВГС включала:

• -    дезинтоксикацию путём применения метода управляемой гемодилюции – внутривенного капельного введения растворов глюкозы, полиионных буферных растворов (для замещения нарушенных функций печени, в первую очередь, детоксической);

• -    средства метаболической терапии с различным механизмом действия для коррекции нарушений обмена: мембраностабилизирующие препараты (эссенциальные фосфолипиды) и другие гепатопро-текторы (адеметионин), антиоксиданты (рибоксин, аскорбиновая кислота и др.), витамины;

• -    антихолестатические препараты.

В качестве критериев эффективности курса патогенетической терапии ХВГС рассматривались истинные клинические исходы: положительная динамика изменения биохимических показателей – «функциональных печеночных проб» (АлАТ, щелочная фосфатаза, ГГТ, общий билирубин) и симптомов (по жалобам пациентов), среди которых выделяли выраженность интоксикации, наиболее характерным признаком которой являлась жалоба на слабость [13].

У 119 пациентов проводилась АРТ (ранее назначенная в соответствии с показаниями), включавшая комбинированное применение в различных сочетаниях следующих лекарственных препаратов: ла-мивудина, зидовудина, калетры, абакавира, атаза- навира, ритонавира, эфавиренза. При комбинированной АРТ применялись от 3 до 4 препаратов в соответствии с назначениями лечащего врача из поликлиники государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Самарский областной клинический центр профилактики и борьбы со СПИД».

По типу организации проведённые исследования отнесены к когортным, ретроспективным. Исследования типа «поперечного среза» включали анализ частоты встречаемости изучаемых признаков и их сравнение для определения достоверности различий в выборках пациентов. Проведённые исследования являлись контролируемыми, так как в одну группу включались пациенты, объединённые наличием какого-либо воздействующего фактора, а в группу контроля – с отсутствием этого фактора. Соблюдение условий рандомизированности исследований обеспечивалось тем, что проводилась выборка всех пациентов, поступивших на госпитализацию. Обследованные пациенты не могли быть заранее включены нами в ту или иную группу, так как клинический исход заболевания был неопределённым (всем назначалась однотипная патогенетическая терапия). Все сравниваемые группы пациентов были сопоставимы по возрасту, долям мужчин и женщин (не имелось статистически значимых отличий).

Статистическая обработка результатов исследований проводилась с использованием прикладной программы «Statgraрhics Plus for Windows» по методике В. Дюк [14].

Результаты исследования

На первом этапе в исследование были включены 37 пациентов с 3 стадией ВИЧ-инфекции.

Положительный результат патогенетической терапии ХВГС, включавший существенное снижение выраженности синдромов цитолиза и холестаза (по биохимическим показателям) в сочетании с устранением «синдрома правого подреберья» и синдрома интоксикации получен только у 9 пациентов (24,3%). Например, значение АлАТ в данной группе снизилось в 4,6±1,3 раза (р < 0,05), значения ГГТП и щелочной фосфатазы и снизились соответственно в 1,7±0,5 раза (р < 0,05) и в 1,2±0,1 раза (р = 0,07), хотя отличия в значениях щелочной фосфатазы не имели достоверных отличий. У всех пациентов не стало жалоб на тяжесть (боль) в правом подреберье. Содержание билирубина общего в рассматриваемой группе у 8 из 9 пациентов до госпитализации соответствовало норме (от 4,2 до 11,6 мкмоль/л). Только у одного пациента данный показатель составлял 21,2 мкмоль/л.

Выявлены также ещё три группы пациентов (две из них малочисленные), у которых отмечено улуч- шение на момент выписки из дневного стационара по отдельно взятым показателям:

• -    выраженность мезенхимально-воспалительного синдрома (по снижению значений тимоловой пробы и СОЭ, нормализации содержания альбумина) существенно уменьшилась у 4 пациентов (10,8%);

• -    выраженность синдрома холестаза (по снижению значений щелочной фосфатазы, ГГТП и билирубина общего, устранению кожного зуда) существенно уменьшилась у 3 пациентов (8,1%);

• -    жалобы, характерные для «синдрома правого подреберья» перестали беспокоить 28 пациентов (75,7%).

Следует отметить, что некоторые исследованные показатели в вышеуказанных трёх группах не имели улучшения к моменту выписки из дневного стационара («синдром правого подреберья», выраженная слабость, снижение или отсутствие аппетита). Более того, увеличение значения АлАТ выявлено у 14 пациентов (50%), щелочной фосфатазы – у 7 (25%), ГГТП – у 8 (28%).

Таким образом, у 57,7% пациентов проведённая патогенетическая терапия ХВГС не имела положительного результата, что ставит под сомнение целесообразность её назначения двухнедельным курсом в дневном стационаре при коинфекции (ХВГС и ВИЧ-инфекция 3 стадии). Полученные данные указывают на ошибочность установки на отбор пациентов для направления на патогенетическую терапию ХВГС в дневной стационар только по критериям наличия синдрома цитолиза и «синдрома правого подреберья». По нашему мнению, отсутствие положительного результата во время лечения в дневном стационаре у данной категории пациентов не связано с методологией применения патогенетической терапии ХВГС.

Для выбора и обоснования критериев, с помощью которых можно провести рациональный отбор пациентов, у которых с высокой вероятностью следовало ожидать получения положительных результатов рассматриваемой стратегии лечения, нами были проведены исследования по оценке показателей линейной, ранговой и канонической корреляции между исходными данными о состоянии здоровья (общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, данные непрямой эластометрии ткани печени, клинические симптомы по жалобам) и биохимическими показателями при выписке из дневного стационара, результатами лечения (за положительный результат приняли значение 1, за отрицательный – значение 2).

Результаты статистической обработки комплекса клинических и клинико-лабораторных данных показали, что отсутствует достоверная связь между наличием положительного результата лечения и «вирусной нагрузкой» (количеством РНК ВИЧ и ви- руса гепатита С в крови), генотипом возбудителя вирусного гепатита С (1b, 3), иммунологическими показателями (содержание и доля CD4).

В последующем была проведена оценка связи наличия проводимой в дневном стационаре АРТ (её получали 19 пациентов – 51,4% обследованных) и достигнутых результатов лечения (1 или 2). Оказалось, что факт применения АРТ не имел достоверной связи с результатом патогенетической терапии ХВГС несмотря на то, что этиотропная терапия ВИЧ-инфекции проводилась у 33,3% пациентов с положительным результатом лечения и у 53,6% с отрицательным результатом (р = 0,24). Такая, пусть статистически недостоверная, но отличающаяся в 1,6 раза разница в сравниваемых группах пациентов, вполне объяснима: целый ряд лекарственных препаратов, включённых в схему АРТ, обладал гепато-токсическим действием.

Не представилось возможным выявить и связь стадии фиброза ткани печени (по данным непрямой эластометрии) с клинико-лабораторными показателями, свидетельствующими об улучшении состояния здоровья обследованных пациентов.

Как показал анализ статистической обработки данных, результат патогенетической терапии ХВГС не имел связи с исходным комплексом показателей общего анализа крови и общего анализа мочи, комплексом биохимических показателей.

Таким образом, полученные данные статистических исследований не позволили выявить клинические и лабораторные критерии, которые можно было бы использовать для прогноза эффективности патогенетической терапии ХВГС.

На втором этапе в исследование были включены 109 пациентов, из них с 4А стадией ВИЧ-инфекции – 90 человек, с 4Б стадией – 19 человек. Положительный результат патогенетической терапии ХВГС, основанный на снижении выраженности синдромов цитолиза и холестаза (по биохимическим показателям) в сочетании с устранением «синдрома правого подреберья» и синдрома интоксикации, получен у 31 пациента (28,4%). Он был сопоставим с таковым в группе пациентов с 3 стадией ВИЧ-инфекции (24,3%).

При выписке из дневного стационара все пациенты с положительным результатом патогенетической терапии ХВГС не предъявляли жалоб, характерных для «синдрома правого подреберья». Содержание билирубина общего в рассматриваемой группе только у 4 (12,9%) пациентов до госпитализации превышало показатели нормы.

Значение АлАТ в группе с положительным результатом патогенетической терапии ХВГС снизилось в 2,1±0,2 раза (р < 0,0002), значения ГГТП и щелочной фосфатазы снизились соответственно в 1,7±0,4 раза (р < 0,05) и в 1,2±0,1 раза (р = 0,10). Как и в случае с группой пациентов с 3 стадией ВИЧ-инфекции в значениях щелочной фосфатазы до и после лечения не было достоверных отличий.

В группе пациентов с отрицательным результатом патогенетической терапии ХВГС выделена подгруппа из 6 (7,7%) человек, у которых существенно снизились проявления синдрома холестаза (по снижению значений щелочной фосфатазы, ГГТП и билирубина общего, устранению кожного зуда). Выраженность мезенхимально-воспалительного синдрома (по значениям тимоловой пробы и СОЭ) отмечена только у одного пациента. В то же время в группе с положительным результатом лечения клинико-лабораторные показатели синдрома холестаза существенно снизились у 16 человек (51,2%), что достоверно отличается от аналогичных данных в группе с отрицательным результатом патогенетической терапии ХВГС (р < 0,001).

Следует отметить, что в группе пациентов с отрицательным результатом патогенетической терапии ХВГС всё же ситуация выглядела не так безнадёжно, как может показаться на первый взгляд: «синдром правого подреберья» был устранён у 52 из 78 госпитализированных (66,7%).

В итоге, как и в группе с 3 стадией ВИЧ-инфекции, у 63,9% пациентов с 4А и 4Б стадиями этого заболевания патогенетическая терапия ХВГС не оказала ожидаемой эффективности. Это ещё раз указывает, что выбранные критерии отбора пациентов для её проведения («синдром правого подреберья» и синдром цитолиза) не обоснованы в плане получения положительного результата у большинства госпитализированных в дневном стационаре.

Поиск критериев отбора пациентов с 4А и 4Б стадией ВИЧ-инфекции для направления в дневной стационар проводился аналогично вышеуказанному для пациентов с 3 стадией. Полученные результаты также соответствовали полученным в отношении группы пациентов с 3 стадией ВИЧ-инфекции: изученные нами вирусологические и иммунологические показатели, данные непрямой эластометрии ткани печени, общего и биохимического анализа крови, наличие АРТ не являлись значимыми для прогноза эффективности патогенетической терапии ХВГС.

Заслуживающие внимание данные получены в группе из 14 пациентов, исключённых из исследования по причине нормальных исходных значений АлАТ (от 4,6 до 34,9 ед/л) и ГГПТ (за исключением трёх обследованных). Кроме того, они не соответствовали вышеуказанным критериям отбора для направления на патогенетическую терапию ХВГС. У всех из них после лечения в дневном стационаре значения АлАТ и щелочной фосфатазы остались в пределах нормы, «синдром правого подреберья» был устранён. У 3-х пациентов из 14, имевших пре- вышение показателя ГГТП, он снизился до нормы, но только у 3-х из 10 отмечена нормализация биохимических маркеров мезенхимально-воспалительного синдрома.

Обсуждение

Результаты проведённых исследований показали недостаточную эффективность патогенетической терапии при её проведении двухнедельным курсом у пациентов с коинфекцией, обусловленной вирусом иммунодефицита человека и возбудителем вирусного гепатита С. Только у 24,3% пациентов с 3 стадией ВИЧ-инфекции и у 28,4% с 4А и 4Б стадиями достигнут желаемый результат лечения в дневном стационаре. Синдром цитолиза в сочетании с «синдромом правого подреберья», как критерии отбора пациентов для направления на патогенетическую терапию ХВГС, оказались недостаточно обоснованными. Корреляционный анализ комплекса данных о состоянии здоровья обследованных лиц (в том числе канонический) не позволил выявить факторы, ответственные за достижение успеха патогенетической терапии ХВГС у ВИЧ-инфицированных, что требует проведения дальнейших исследований в этом направлении.

В целом, мы не ставим под сомнение целесообразность проведения патогенетической терапии ХВГС у пациентов с ВИЧ-инфекцией (в том числе на фоне АРТ), однако на данном этапе медицинской практики не следует ожидать от неё надежных положительных результатов, тем более, что в современных клинических рекомендациях [15] указано, что … «патогенетической терапии для пациентов с

ХВГС нет». Ответа на вопрос, как и чем лечить таких пациентов, если отсутствуют в необходимом количестве региональные квоты на этиотропную терапию, вышеуказанные клинические рекомендации не приводят.

Выводы

Двухнедельный курс патогенетической терапии ХВГС у пациентов с 3 и 4 (А, Б) стадиями ВИЧ-инфекции оказался эффективным только у 24,3–28,4% обследованных лиц по критериям снижения показателей синдрома цитолиза и «синдрома правого подреберья».

Наличие синдрома цитолиза и «синдрома правого подреберья» у пациентов с коинфекцией (ВИЧ-инфекция и вирусный гепатит С) не может служить обоснованным критерием отбора для направления в дневной стационар с целью проведения патогенетической терапии ХВГС.

Не выявлено критериев отбора пациентов с коинфекцией (ВИЧ-инфекция и вирусный гепатит С), пригодных для прогнозирования положительного результата патогенетической терапии ХВГС. Исходные вирусологические и иммунологические показатели, данные непрямой эластометрии ткани печени, общего и биохимического анализа крови не имели достоверной связи с результатами патогенетической терапии ХВГС по показателям синдрома цитолиза и «синдрома правого подреберья».

Проведение АРТ не связано с результатами патогенетической терапии ХВГС по показателям синдрома цитолиза и «синдрома правого подреберья».