К вопросу о механизмах повреждения эндотелия кровеносных сосудов при ангиоинвазивном мукормикозе на фоне сахарного диабета

Сахарный диабет (СД) – хроническое заболевание, характеризующееся гипергликемией и приводящее к значительному нарушению обмена веществ и тяжелым осложнениям. Частота развития СД и смертность ежегодно растет. Более 10 % летальных исходов у людей с СД связаны с инфекционными заболеваниями. Было показано, что от 7 до 14 % пациентов с COVID-19 имеют СД в качестве основного сопутствующего заболевания [1]. В последнее время появилось множество сообщений о высокой распространенности инвазивных микозов как осложнений COVID-19 [1, 2].

Мукормикоз – заболевание, вызываемое условно-патогенными грибами, наиболее частыми возбудителями мукормикоза являются представители семейства Mucoraceae . В последние годы заболеваемость мукормикозом во всем мире возросла [1]. Представители му-кормикоза имеют несептированные ленточные широкие гифы разного диаметра, ветвящиеся преимущественно под прямым углом и обладающие выраженной способностью к ангиоинвазии [2]. Данный вид грибов способствует развитию эндотелиальной дисфункции, воспалительной реакции, которая может привести к гнойному артерииту, тромбозу и прогрессирующему некрозу тканей [1, 3, 4]. Основные клинические формы мукормикоза: синоназальная, риноцеребральная, риноорбитальная, легочная, гастроинтестинальная, кожная и диссеминированная. Риноцеребральный и риноорби-тальный мукормикозы значительно чаще встречались у пациентов с СД [1, 5–8]. Основные причины, способствующие развитию мукорми-коза у пациентов с СД и COVID-19, – это гипоксия, гипергликемия, метаболический ацидоз, а также снижение фагоцитарной активности лейкоцитов из-за иммуносупрессии, вызванной приемом глюкокортикостероидов (ГКС) [7]. Носоглотка является входными воротами для возбудителей мукормикоза. Инвазия гриба сопровождается повреждением носа и близлежащих тканей (пазух, костей и тканей черепа, головного мозга). Мукормикоз имеет высокие показатели смертности (70–95 %) в первую очередь из-за поздней диагностики.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Представление и клинико-морфологическая характеристика 2 случаев COVID-19-ассоции-рованного ангиоинвазивного мукормикоза на фоне СД II типа с анализом возможных механизмов развития данной патологии и повреждения эндотелия кровеносных сосудов.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Описано 2 клинических случая COVID-19 ассоциированного ангиоинвазивного мукормико-за у пациентов с длительным плохо контролируемым СД II типа. Проанализированы медицинская документация и материалы прижизненного микробиологического и патологоанатомических исследований. Фиксация полученного материала, а также изготовление парафиновых блоков и гистологических микропрепаратов с окраской гематоксилином и эозином и ШИК-реакцией проводились по стандартной методике. Последующее изучение выполнено под световым микроскопом Axio Imager. A2 с фотодокументированием с помощью цифровой фото/видеокамеры AxioCam 305 color.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У обоих пациентов отмечался длительный плохоконтролируемый СД II типа с кетоацидозом (в первом случае кетоацитоз подтвержден лабораторно, во втором случае присутствовал высокий риск развития кетоацидоза, так как больная отмечала подъемы уровня глюкозы крови выше 20 ммоль/л). Женщины проходили лечение в инфекционном стационаре по поводу COVID-19, включая длительную и высокодоз-ную терапию ГКС.

В первом случае был выявлен риноцере-бральный мукормикоз (подтверждено микробиологически) с летальным исходом (79 лет), во втором случае – риноорбитальная форма мукормикоза (61 год).

При патологоанатомическом исследовании в первом случае макроскопически в слизистой оболочке носовой полости и твердого нёба обнаружены язвенно-некротические участки черного цвета. В левой подглазничной и скуловой областях обнаружены два некротических очага черного цвета, границы четкие, края сухие, на разрезе плотной суховатой консистенции – язвенно-некротический очаг бледно сероватокрасного цвета. В головном мозге на разрезах определяются очаги некроза (инфаркты головного мозга) белесовато-розового цвета, кашицеобразной консистенции, без четких границ, западающие на поверхности разреза. В просветах церебральных артерий определяются красные обтурирующие тромбы.

Во втором случае у пациентки в подглазничной области справа отмечалась отечнось кожи, конъюктивы, экзофтальм и гнойное отделяемое из глаза. В правом общем носовом ходе и наружном слуховом проходе обнаруживалось гнойно-слизистое отделяемое, перфорация барабанной перепонки.

В первом случае при исследовании микропрепаратов в головном мозге отмечались участки некроза с дегенеративными изменениями нейронов, очаги просветления, гематоксилиновые шары, очаговые диапедезные кровоизлияния, эритроцитарные стазы, смешанные тромбы в сосудах микроциркуляторного русла

(МЦР), умеренно выраженная воспалительная инфильтрация полиморфно-ядерными лейкоцитами стенки сосуда с деструкцией эндотелия (рис. 1, 2), периваскулярно были выявлены широкие ленточные гифы несептированного мицелия, при окраске с использованием ШИК-реакции в стенке артерии головного мозга обнаружены структуры несептированного мицелия во всех оболочках сосуда, в просвете сосуда смешанный тромб, адгезированный к интиме, в котором определяются гифы гриба (рис. 3). Кроме того, в межклеточном веществе стенок артерий, эластических мембранах и цитоплазме гладкомышечных клеток обнаружен ШИК-позитивный материал (углеводы, гликопротеиды, мукополисахариды).

Рис. 1. Пациент № 1. Ткань головного мозга с наличием гематоксилиновых шаров, выраженным отеком и формированием микрокист. Фибриноидный некроз оболочек мозговой артерии с деструкцией эндотелия и формированием смешанного тромба. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение ×400

Рис. 2. Пациент № 1. Ткань головного мозга с периваскулярным отеком. Деструкция и умеренно выраженная воспалительная инфильтрация полиморфно-ядерными лейкоцитами стенки сосуда головного мозга с формированием смешанного тромба. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение ×400

Рис. 3. Пациент № 1. Стенка сосуда с наличием несептированного мицелия в оболочках и просвете, деструкция эндотелия, структурные элементы смешанного тромба. ШИК-реакция. Увеличение ×400

В обоих случаях при микроскопическом исследовании слизистой оболочки носовой полости обнаруживаются широкие ленточные нити несептированного мицелия, часть из которых ветвится под прямым углом, некоторые гифы заканчиваются округлыми спорами (рис. 4), в просвете сосуда – смешанный тромб, в котором также определяются широкие лентовидные, не имеющие перегородок гифы, что подтверждает выраженную ангиотропность гриба и его способность к ангиоинвазии, приводящей к тромбозу с некрозом окружающих тканей [2].

Рис. 4. Пациент № 1. Широкие лентовидные, не имеющие перегородок и ветвящиеся преимущественно под прямым углом гифы гриба в слизистой оболочке носовой полости. ШИК-реакция. Увеличение ×400

По нашему мнению, большую роль в патогенезе ангиоинвазии грибов играют морфофункциональные изменения в интиме сосудов, возникающие при СД (микроангиопатия), вызванные конечными продуктами гликирования, активными формами кислорода и оксида азота [1, 5], эндотелиальная дисфункция, развивающаяся за счет прямого цитопатического воздействия вируса SARS-CoV-2 на эндотелий, помимо этого, вирус повреждает эритроциты и, в следствие образования ферритина, происходит более выраженное повреждение внутренней оболочки сосудов микроциркуляторного русла, которое усугубляется действием оксида-тивного стресса, вазопатических влияний про-воспалительных цитокинов (цитокиновый шторм). Все вышеперечисленные механизмы способствуют ангиоинвазии гриба, продукты жизнедеятельности которого также повреждают сосудистую стенку, активации коагуляционного каскада с развитием коагулопатии и тромбоза в сосудах разного диаметра [5, 9, 10].

В обоих случаях тромбоз играл важнейшую роль в патогенезе повреждения тканей (головного мозга, глаза, слизистой носовой полости и костных структур). Важно отметить, что тромбоз возникал на фоне антикоагулянтной терапии, и это говорит о том, что, во-первых, при лечении данных состояний следует использовать большие дозы антикоагулянтов, а во-вторых, осуществлять тщательный мониторинг свертывающей и противосвертывающей систем крови, в особенности – Д-димера, который у данных больных определялся нерегулярно. Деструкция костной ткани, отмеченная в обоих случаях, развивается, по нашему мнению, в результате тромбоза, тромбоэмболии, микробной эмболии сосудов МЦР.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, у пациентов имелись предпосылки для развития микотической инфекции помимо плохо компенсированного СД, способствующего развитию иммунодефицитных состояний, COVID-19, лечение которого проводилось значительными дозами ГКС, что также могло обеспечивать угнетение иммунитета и рефрак-терность гипергликемии к терапии.

К факторам повреждения эндотелия сосудов у данных больных стоит отнести пожилой и старческий возраст больных и эссенциальную артериальную гипертензию.

Повреждение эндотелия сосудов и развитие васкулита при COVID-19 и СД возникает в результате влияния комплекса факторов атерогенной природы, ангиопатических изменений вследствие СД, вызванных конечными продуктами гликирования, кетоновыми телами, за счет влияния оксидативного стресса [1, 5], цитокино-вого воздействия, прямого цитопатического действия вируса SARS-CoV-2 на внутреннюю стенку сосуда [5, 9, 10], что способствует тромбозу, ангиоинвазии гриба и формированию микробных эмболов и, как следствие, некрозу.

Для ранней диагностики мукормикоза необходимо проводить скрининг пациентов, имеющих факторы риска развития иммунодефицитного состояния и эндотелиальной дисфункции, так как риск неблагоприятных исходов при запущенных случаях высок. Для своевременной диагностики и терапии микозов требуется высокая клиническая настороженность, что будет способствовать снижению развития осложнений и смертности от данной коморбидной патологии.