К вопросу о полифункциональности регуляторных пептидов в норме и патологии

Известно, что регуляторные пептиды (РП) и аффинные рецепторы к ним повсеместно распространены в различных органах и тканях организма, характеризуются широким спектром физиологической активности на всех уровнях регуляции (от молекулярного до поведенческого). Полагают, что РП являясь полифункцио-нальными биорегуляторами, образуют систему, представляющую собой функциональный континуум, который обеспечивает тонкую настройку модулирующих влияний на состояние организма в различных условиях [1]. Следует отметить, что вопрос о механизмах, обеспечивающих полифункциональность РП, в интегративной деятельности до сих пор остается открытым.

Ранее при анализе биологической активности свободных РП и их искусственно синтезированных комплексов с белками-носителями (на примере вазоактивных и опиоидных пептидов) обнаружено, что белково-пептидные комплексы (БПК) по сравнению с нативными РП характеризуются расширением и интерференцией спектров активности, пролонгированными и интенсивными физиологическими эффектами, селективно влияют на врожденное и приобретенное поведение [2].

Общепризнано, что такие РП как ангиотензины проявляют отчетливую плейотропность физиологического действия в регуляции центральных и периферических функций (водно-солевой обмен, гемодинамика, эмоциональный стресс, воспаление, гуморальный и клеточный иммунитет и др.) [5]. Был проведен сравнительный анализ эффектов введения свободных и связанных с белками ангиотензинов - I - IV (А-I, A-II, A-III и A-IV) на врожденное и приобретенное питьевое поведение, а также показатели гемодинамики у крыс. Показано, что физиологическая активность БПК ангиотензинов отчетливо модулируется функционально различными белками, входящими в их состав (транспортный белок плазмы крови - бычий сывороточный альбумин - БСА и Са+2-связывающий нейроспецифи-ческий белок S100b). Выявлено, что БПК A-II и A-IV с БСА участвуют в фиксации, стабилизации и извлечении памятных следов приобретенных навыков удовлетворения жажды, а БПК А-I и A-III с БСА вовлечены в обеспечение преимущественно врожденного питьевого поведения. Периферические же механизмы питьевого поведения включаются за счет БПК ангиотензинов с S100b, обеспечивая функции гемодинамики и поддержания водно-солевого баланса.

Было высказано предположение, что эндогенные БПК являются особым классом сигнальных молекул, опосредующих полифункциональность свободных РП и их дифференцированное включение в интегративные регуляторные процессы в ходе онтогенетического развития организма [2].

• 4.    Rosen M.R., Cohen I. S. Cardiac memory … new insights into molecular mechanisms // J. Physiol. – 2006. – Vol. 570 (2). – P. 209-218.

• 5.    Wright J.W., Yamamoto B.J., Harding J.W. Angiotensin receptor subtype mediated physiologies and behaviors: new discoveries and clinical targets // Progr. Neurobiol. – 2008. – Vol. 84 (2). – P. 157–181.

При изучении особенностей реализации регуляторных функций ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в экстремальных условиях (острая гипо- и гипергликемия) нами был выявлен и описан феномен экстренной диссоциации и перераспределения функциональных характеристик её пептидных компонентов за счет модификации исходной активности свободных и связанных с белками ангиотензинов (А-II, А-IV) [3].

Обнаружено, что экспериментальная гипо- и гипергликемия у крыс устраняют различия в реализации регуляторных функций свободного А-II и его комплексов с белками-носителями (БСА, S100b). При этом в отличие от интактных животных, под действием свободного и связанного с белками ангиотензина II наблюдали преимущественно подавление питьевого инструментального поведения, а также снижение гипертензивного и тахиаритмического эффектов. В большей степени такие изменения проявлялись на фоне острой гипергликемии. В тоже время исходные гемодинамические и поведенческие эффекты свободного A-IV и его комплексов с функционально различными белками-носителями (БСА, S100b) качественно видоизменяются. При этом свободный A-IV в условиях гипо- и гипергликемии парадоксальным образом начинает обнаруживать функции A-II (умеренная гипертензия, тахикардия, полидипсия и активация питьевого инструментального поведения), а БПК A-IV с БСА и S100b приобретают свойства свободного A-IV (гипотензия, подавление питьевого поведения).

Предполагается, что комплексы A-IV с функционально различными белками дифференцированно включаются сначала в процессы компенсации нарушений поведения и гемодинамики, вызванных острой и/или хронической гипо- и гипергликемиями, а затем и в качественную трансформацию этих адаптивных процессов в устойчиво патологические, с вовлечением механизмов так называемой «метаболической памяти» [4].

Гипотетически представляется, что образование комплексов ангиотензинов с функционально различными белками обеспечивает дивергенцию путей их сигнальной трансдукции, формируя адекватные клеточные ответы с их участием в рамках целого организма в условиях физиологической нормы, и способствует адаптационно-компенсаторному преобразованию этих клеточных ответов при развитии патологии.