К вопросу об эндотелиальном резерве у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей

Рестеноз зоны реконструкции основная проблема современной сосудистой хирургии, которая существенно снижает оптимизм сосудистых хирургов, появившийся после внедрения в широкую практику синтетических сосудистых протезов. По мнению многих авторов, основ-ноезвено патогенеза рестеноза зоны сосудистых анастомозов – это дисфункция эндотелия. В последнее время все больше внимания в терапии эндотелиальной дисфункции отдается стимуляции секреции оксида азота[1–4, 10].

Одним из вариантов эндотелиотропной терапии является применение L-аргинина – это предшественник оксида азота, синтезируемый в эндотелии конститутивной изоформой синтазы NO. Зависящая от функции эндотелия вазодилатация, опосредованная оксидом азота, нарушена у пациентов с атеросклерозом. L-аргинин улучшает зависящую от функции эндотелия вазодилатацию у пациентов с гиперхолестеринемией и атеросклерозом [6]. Существуют рекомендации в отношении эффективности L-аргинина для лечения больных ОААНК [5, 10]. Заместительная терапия L-аргинином у больных с ишемической болезнью сердца или гиперхолестеринемией достоверно приводит к коррекции ЭД [6–9]. Согласно заключению экспертов Трансатлантического согласительного документа по ведению пациентов с заболеванием периферических артерий (TASCII), L-аргинин увеличивает содержание эндотелиального оксида азота, что улучшает функцию эндотелия [10].

В нашей клинической практике встречались наблюдения различной эффективности эндотелиотропной терапии у пациентов с различными стадиями ОААНК. При изучении генетического статуса у данных пациен- тов не выявлено мутаций в определяемых генах. Однако заболевание характеризовалось неуклонным прогрессированием, несмотря на применение различных методов лечения.

Цель исследования : оценить уровень секреции оксида азота на фоне эндотелиотропной терапии в зависимости от стадии заболевания у пациентов с облитерирующем атеросклерозом артерий нижних конечностей.

Материалы и методы

Исследование выполнялось в рамках гранта Президента РФ № МД-2536.2011.7. Исследуемую группу составили 46 пациентов страдающих ОААНК, которые в 2011 году проходили лечение в клинике сосудистой хирургии ГБОУ ВПО РязГМУ Минздравсоцразвития. Всем пациентам выполнялась только консервативная терапия, уровень поражения бедренно-подколенный сегмент. Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от стадии заболевания по Фонтену-Покровскому: 16 пациентов со IIа стадией заболевания (1 группа) и 30 пациентов со IIб стадией заболевания (2 группа). Контрольная группа включала 60 пациентов, из которых 11 пациентов со IIа стадией (3 группа), 49 пациентов – IIб стадией(4 группа) по классификации Фонтена-Покровского. Все группы пациентов были сопоставимы между собой и могли быть подвергнуты статистическому сравнению. В ходе исследования всем пациентам дважды проводили определение метаболитов NO в сыворотке крови: до начала лечения и через месяц лечения.

В качестве медикаментозной терапии все пациенты получали общепринятую терапию, существенных различий между группами по этому признаку не было.

В качестве эндотелиотропной терапии пациенты 1 и 2 групп получали L-аргинин («Алтайвитамины», Россия) в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 1 месяца.

Результаты и обсуждение

В ходе исследования были получены следующие результаты. Концентрация метаболитов оксида азота в сыворотке крови до начала терапии не имела достоверных различий и составляла: 5,9 ± 0,61мкМ в первой группе, 6,9 ± 0,76 мкМ во второй группе, 7,05 ± 1,19 мкМ в 3 группе, 6,57 ± 1,29 мкМ в 4 группе(рис. 1).

Исходный уровень оксида азота в исследуемых группах не имел достоверных различий.

Через месяц всем пациентам повторно провелио-пределение метаболитов NO в сыворотке крови. Концентрация изучаемого показателя составила: 42,85 ± 1,6 мкМ в первой группе, 25,1 ± 1,09 мкМ во второй группе, 7,09 ± 1,25 мкМ в 3 группе, 6, 24 ± 1, 32 мкМ в 4 группе-(рис. 2).

Как видно из диаграммы (рис. 2), через месяц лечения в опытных группах (группы 1 и 2) уровень метаболитов возрос, а в контрольных группах (группы 3 и 4) практически не изменился. Данный факт подтверждает эндотелиотропной действие L-аргинина и отсутствие данного эффекта у общепринятой на сегодняшний день терапии.

Для оценки влиянияэндотелиотропной терапии науровень секреции оксида азота в зависимости от стадии заболевания у пациентов с ОААНК сравним уровень NO у пациентов 1 и 2 групп до и после лечения (рис. 3).

Как видно из диаграммы (рис. 3), прирост показателей уровня оксида азота весьма существенный. В первой группе прирост составил 521%, а во второй 412%. То есть пациенты со IIа стадией заболевания по Фонтену-Покровскому имеют более выраженный ответ на эндотелиотропную терапию, чем пациенты со IIб стадией заболевания. Данная разница является статистически достоверной.

Дисфункция эндотелия, как наиболее ранняя фаза повреждения сосуда, связана, прежде всего, с дефицитом синтеза NO – важнейшего фактора-регулятора сосудистого тонуса, но еще более важного фактора, от которого зависят структурные изменения сосудистой стенки [3, 8].

Учитывая различный ответ эндотелия на стимуляцию выработки оксида азота в зависимости от стадии заболевания можно предположить, что с повышением стадии заболевания секреторные возможности эндотелия по выработки NO снижаются. Данное наблюдение позволяет нам сформулировать теоретические основы понятия эндотелиального резерва (с позиции продукции NO).

Эндотелиальный резерв – возможность адекватного ответа эндотелия на стимулирующие факторы, путём выработки оксида азота.

Рис. 1. Уровень метаболитов NO до начала лечения (р>0,05)

Рис. 2. Уровень метаболитов NO через 1 месяц лечения

I ■ До лечения

I ■ Через месяц

Рис. 3. Сравнение уровня NO до лечения и через месяц у пациентов 1 и 2 групп (р ≤ 0,05)

Причем на поздних стадиях заболевания (III, IV стадии) у ряда пациентов ответная реакция на эндоте-лиотропную стимуляцию может быть резко снижена или утрачена вовсе при отсутствии мутаций по генам NO-синтазы. Данное состояние является предиктором прогрессирования заболевания и одной из причин неудовлетворительных результатов как консервативной терапии, так и реконструктивных операций.

Приводим клиническое наблюдение.

Клинический пример № 6:

Больной Г., 53 лет, поступил в отделение сосудистой хирургии Рязанского областного клинического кардиологического диспансера 28.03.2011 с диагнозом ОААНК, подвздошно-бедренная окклюзия справа, III стадия. Обследован, диагноз подтверждён. 29.03.2011 выполне-нааортоартериография (рис. 4, 5). Лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) до операции 0,31/0,81.

Больному 06.04.2011 выполнена операция – бифуркационное аорто-бедренное шунтирование протезом «Экофлон» диаметром 16x8x8 мм. (рис. 6, 7).

После операции пульс на артериях нижних конечностей периферический, кровообращение компенсировано, безболезненно проходимое расстояние более 200 м. ЛПИ на обеих нижних конечностях 1,0. Метаболиты NO 4,21 мкМ, «РГ» 7%.

Выписан в удовлетворительном состоянии с рекомендациями по приёму L-аргинина 500 мг 2 раза в день в течение 30 дней, с последующим контрольными визитами через 1 и 3 месяца.

Контрольный визит 05.05.2011: ЛПИ 1,0/1,0, тредмил 205 м., NO 4,35 мкМ. При контрольном визите 05.07.2011: ЛПИ 0,83/1,0, тредмил 150 м., NO 4,09 мкМ. Выполнено ультразвуковое исследование дистальных анастомозов, на котором выявлена гиперплазия зоны дистального анастомоза справа (рис. 8).

10.08.2011 госпитализирован в отделение сосудистой хирургии в экстренном порядке. Диагноз: тромбоз правой бранши протеза, ишемия II Б степени.

В экстренном порядке выполненатромбэктомия из протеза с реконструкцией дистального анастомоза. Интраоперационно выявлена гиперплазия интимы дистального анастомоза, окклюзирующая его просвет, что и послужило причиной тромбоза браншипротеза(рис. 9).

Рис. 4. Стенозы брюшного отдела аорты, общей подвздошной артерии слева, окклюзия общей подвздошной артерии справа

Рис. 5. Отсутствие контрастирования подвздошно-бедренного сегмента справа

Рис. 6. Контрастирование бифуркационного протеза

Рис. 7. Визуализация дистальных анастомозов

Рис. 8. Гиперплазия интимы в зоне дистального анастомоза

Рис. 9. Дистальный анастомоз. Гиперплазия интимы на пинцете

Выписан из ОСХ РОККД с компенсацией кровообращения, периферическим пульсом с обеих сторон. После проведения второго курса L-аргинина базальная секреция NO не изменилась.

• 8.    L-arginine improves endothelium-dependent vasodilation in hyper-cholcsterolcrnic humans / M. A. Crcager [et al. ] // J. Clin. Invest. – 1992. – Vol. 90. – Р. 1242–1253.

• 9.    Oral L-arginine in patients with coronary artery disease on medical man-agement /

  • A. Blum [et al.] // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – Р. 2160–2164.

• 10.    TASC Working Group: Management of peripheral arterial disease // J. Vasc. Surg.

  – 2000. – Vol. 31, № 1. – P. 1–296.

Выводы

• 1.    Пациенты со IIа стадией заболевания по Фонтену-Покровскому имеют более выраженный ответ на эндо-телиотропную терапию, чем пациенты со IIб стадией заболевания.

• 2.    Введено понятие эндотелиального резерва, которое заключается в возможности адекватного ответа эндотелия на стимулирующие факторы, путём выработки оксида азота. На результаты лечения пациентов с ОААНК оказывает влияние эндотелиальный резерв.

• 3.    На поздних стадиях заболевания (III, IV стадии) ответная реакция на эндотелиотропную стимуляцию может быть резко снижена или утрачена вовсе.