К вопросу объективизации оценки эффективности лечения больных в клинике первого психотического эпизода

Введение. Критерий эффективности традиционно является одним из принципиально значимых элементов оценки результатов терапии больных шизофренией. На современном этапе развития психиатрии сформирован комплексный подход к такой оценке, включающий наряду с регистрацией непосредственного купирующего эффекта в остром периоде (редукции психопатологической симптоматики), его стойкость (длительность ремиссии), изменения состояния в процессе формирования ремиссии, а также в ходе поддерживающего и профилактического лечения [2]. Необходимым элементом, дополняющим клинико-описательные характеристики, является использование арсенала формализованных оценочных средств.

В настоящее время накоплен значительный по объему материал, свидетельствующий о неблагополучии в церебральной системе больных шизофренией. С одной стороны, имеются результаты нейровизуализационных исследований, где показано наличие структурных и функциональных отклонений в различных системах головного мозга больных [7, 10—12]. Другим, не менее важным источником данных служат работы, выполненные в русле нейропсихологического подхода [1, 6, 9, 13].

Считается, что характеристика нейробиоло-гических нарушений, приближенная к началу болезни, с большей вероятностью отражает патофизиологические аномалии [10, 11]. Пациенты с первыми психотическими приступами интактны в отношении предшествующей терапии. Это открывает путь к изучению биологической основы психотических нарушений без последующих наслоений, что представляет специальный интерес для нейропсихологии и нейропсихиатрии [8, 14].

В нейропсихологии когнитивные функции оцениваются набором стандартизованных тестов, позволяющих судить о степени и характере нарушений. Установлено, что показатели динамики нейрокогнитивных функций могут служить прогностическими критериями для оценки эффективности антипсихотической терапии [4]. По разработанному способу оценки эффективности лечения больных шизофренией [5] у боль- ного проводят оценку вербальной памяти, рабочей памяти, кратковременной памяти, лексической системы и исполнительской функции и затем рассчитывают коэффициент эффективности лечения, представляющий отношение суммы баллов показателей когнитивных функций до и после лечения. При значениях коэффициента, равных или более 1,0, проводимую терапию определяют как неэффективную, а при значениях менее 1,0 – как эффективную.

Данный способ повышает точность и объективность оценки эффективности лечения на ранних сроках терапии, прогнозирует возможность купирования психопатологической симптоматики у больных шизофренией и позволяет осуществить индивидуальный подход к назначению антипсихотических препаратов, что способствует своевременному изменению лечебной тактики [4]. Представленный способ послужил основой для проведения исследования, целью которого было определение изменения показателей эндотелиальной дисфункции и маркеров нейродеструкции в процессе становления ремиссии у больных острой параноидной шизофренией, имеющих различную динамику нейрокогнитивных функций в процессе антипсихотической терапии.

Материалы и методы. Было обследовано 23 пациента с диагнозом «параноидная шизофрения, период наблюдения менее года» (шифр по МКБ-10 F20.09), из них 11 женщин, 12 мужчин. Средний возраст больных составил 24,25±5,5 года. Все пациенты, принятые в исследование, подписали информированное согласие на участие в исследовании, утвержденное этическим комитетом. Контрольную группу составили 10 психически здоровых человек, без отягощенной наследственности и какой-либо соматической патологии. Средний возраст составил 23,8±3,3 года, среди них 4 мужчин и 6 женщин.

Критериями исключения являлись возраст старше 35 лет, суммарная оценка по шкале PANNS менее 60 баллов и менее 4 баллов по шкале CGI, сопутствующие органические заболевания ЦНС, любые острые и хронические соматические заболевания, злокачественные новообразования, беременность и период лактации.

В течение 8 недель исследования проводилось изучение психического состояния с использованием клинико-психопатологического метода. Степень выраженности симптоматики оценивали при помощи шкалы позитивных и негативных синдромов PANSS (при поступлении, спустя 4 и 8 недель лечения). Для регистрации улучшения и оценки побочных эффектов терапии использовали шкалу общего клинического впечатления (CGI), шкалу оценки экстрапирамидных расстройств (SAS). Динамику показателей нейро- когнитивных функций изучали по разработанному способу оценки эффективности лечения больных шизофренией [5]. В зависимости от полученного значения коэффициента эффективности лечения (Кэл) больные были разделены на две группы: 1) с улучшением когнитивных показателей – Кэл<1,0 (16 чел.); 2) с ухудшением когнитивных показателей – Кэл≥1,0 (7 чел.).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи электронных таблиц в программе «Excel 2003» для Windows (Microsoft, USA). Применялся непараметрический метод статистического анализа с использованием коэффициентов Манна– Уитни, Вилкоксона, ранговой корреляции Спирмена.

Результаты и обсуждение. До начала нейролептической терапии в обеих группах у пациентов с острой параноидной шизофренией уровни всех изучаемых биологических параметров были достоверно выше соответствующих показателей контрольной группы (табл. 1). При этом уровень GFAP у пациентов без динамики показателей нейрокогнитивного дефицита в процессе психофармакотерапии уже до начала лечения был достоверно выше, чем у пациентов, показавших в дальнейшем улучшение когнитивных показателей, почти в 1,5 раза (р<0,05).

После выхода из острого психотического состояния уровни показателей эндотелиальной дисфункции и маркеров нейродеструкции в сыворотке крови больных шизофренией значительно не отличались у пациентов из разных групп, однако у больных шизофренией, показавших ухудшение показателей когнитивных функций в процессе терапии, отмечалась тенденция к более высоким уровням биологических параметров.

При этом оказалось, чем выше изначальный уровень GFAP, тем меньше выражена динамика показателей когнитивного дефицита в процессе терапии. Выявлена также прямая корреляционная зависимость между изменением уровня GFAP и динамикой когнитивных функ- ций в процессе терапии: чем больше снижается уровень нейромаркера и чем ближе его значение к показателю нормы, тем значительнее улучшение когнитивных функций (r=0,437, p=0,038).

Кроме того, чем больше возрастает уровень BDNF по сравнению со значением его в острый период, тем менее выражено изменение показателей когнитивных функций по сравнению с исходным уровнем (r=–0,437, p=0,038). Отмечено, что среднее значение BDNF по мере становления ремиссии выше в группе с ухудшением когнитивных показателей в процессе терапии, хотя до начала терапии концентрации в группах значительно не отличаются. Можно предположить, что меньший уровень нейротрофического фактора будет определяться там, где менее выражены процессы нейродеструкции. Соответственно, у таких пациентов происходит более заметное улучшение когнитивных функций.

Определенные закономерности характерны и для изменения уровня антител к NR2 субъединице NMDA: чем меньше изменяется уровень антител, тем лучше восстанавливаются когнитивные функции. Вероятно, основную роль здесь также играет степень повреждения мозговой ткани аутоиммунными процессами, и чем менее активен процесс аутодеструкции, тем более сохранны нейрокогнитивные функции.

Помимо изучения динамики уровней нейромаркеров как показателей повреждения гематоэнцефалического барьера и мозговых структур, нами были исследованы показатели повреждения эндотелиальной выстилки сосудов, непосредственного компонента гематоэнцефалического барьера. В сыворотке крови пациентов обеих групп, находящихся в состоянии острого психоза, уровень эндотелина-1 превышал значения контрольной группы до лечения и снижался в процессе терапии, однако достоверных отличий между группами и каких-либо корреляционных зависимостей между показателями не выявлено.

Содержание оксида азота, основного антагониста эндотелина-1 и «модератора» главных функций эндотелия, также превышало нормальные показатели в обеих группах в момент манифестации шизофрении и продолжало расти по мере становления ремиссии. При этом обнаружено, что чем меньше выражена динамика когнитивных функций в процессе терапии, тем больше повышается уровень оксида азота (r=-0,53, p=0,01). Вероятно, запуская каскад эн-дотелийзависимых процессов, оксид азота повышает проницаемость гематоэнцефалического барьера и тем самым ослабляет его защитные функции. Это подтверждается прямой корреляционной зависимостью между уровнем оксида азота и уровнем нейротрофического фак- тора, как до лечения, так и после: чем выше уровень NO, тем выше уровень BDNF (r=0,957, p=0,001).

Таблица

Изменение уровня биомаркеров в группах с различной динамикой когнитивных функций

Примечание. 1 – Достоверность во всех группах по сравнению с контролем р<0,005; 2 – достоверность различий в группах с разной динамикой когнитивных функций как до, так и после лечения р>0,05, за исключением отличия уровней GFAP в группах до лечения; * – достоверность внутри групп до и после лечения р<0,05, ** – р>0,05.

Таким образом, нейрокогнитивные функции у пациентов с острой параноидной шизофренией напрямую зависят от степени активности нейро-деструктивных процессов: чем активнее происходит аутодеструкция мозга, тем сильнее страдают нейрокогнитивные функции и тем менее они податливы к восстановлению. Несмотря на усиленную активацию нейрорепаративных процессов, восстановления когнитивных функций не происходит. Проведенное нами исследование ещё раз подтверждает высокую валидность способа оценки эффективности лечения больных острой параноидной шизофренией. Изменение уровней биологических показателей находит отражение как в редукции психопатологической симптоматики, так и в динамике нейрокогнитив-ных функций, объективизируя оценку эффективности терапии формализованными оценочными средствами.