Качество жизни больных местнораспространенным раком молочной железы после комплексного лечения с применением нейтронной терапии

В России в структуре онкологической заболеваемости среди женщин рак молочной железы занимает первое место, составляя 21 %. Абсолютное число женщин, заболевших раком молочной железы (РМЖ) в России в 2016 г., составило 68 547, абсолютное число умерших – 22 248. Частота местнораспространенного рака молочной железы (МР РМЖ) остается на высоком уровне, составляя 20–25 % [1].

Клиническая особенность МР РМЖ заключается в выраженной склонности к быстрому метастазированию и местному рецидивированию, поэтому комплексное лечение требует применения всех существующих методов: хирургического, лучевого, химиотерапевтического и гормонального [2]. Каждый метод в отдельности или в совокупности влияет на качество жизни (КЖ) больных. У значительной части пациенток выполнение радикальной мастэктомии оказывает постоянный травмирующий эффект. Проведение химиотерапии часто сопровождается тошнотой, рвотой, ранней менопаузой, депрессивным состоянием, которые отрицательно отражаются на качестве жизни пациенток. После лучевой терапии наблюдаются ранние или поздние лучевые осложнения, доставляющие больным дискомфорт [3, 4].

Однако применение адъювантной лучевой терапии (ЛТ) в комплексном лечении МР РМЖ снижает риск локорегионарных рецидивов [5], но под влиянием проводимой электронной, фотонной терапии возможно развитие радиорезистентности опухоли, что создает трудности в дальнейшем лечении [6]. Преодолеть развившуюся радиорезистентность позволяет применение быстрых нейтронов, которые, являясь плотноионизирующим излучением, имеют свои радиобиологические особенности и в то же время характеризуются повышенной частотой лучевых повреждений нормальных тканей [7]. Данных о влиянии нейтронной терапии на организм больных немного. Известно, что применение предоперационной нейтронной терапии на область молочной железы у больных МР РМЖ не ухудшало КЖ [8].

Качество жизни больных является одним из основных критериев оценки эффективности проводимого лечения наряду с традиционными клиническими показателями (непосредственными и отдаленными результатами). Оценка КЖ представляет собой простой и надежный метод изучения состояния здоровья человека, основанный на субъективном восприятии и дающий интегральноцифровую характеристику его физического, психологического и социального функционирования

• [9] . В настоящее время имеется много опросников, применяющихся в онкологии. Наиболее распространенными являются: американский опросник FACT-G (Functional Assessment of Cancer Therapy-General) и европейский – EORTC QLQ-C30 (Quality of Life Questionnary-Core 30 of European Organisation for Research and Treatment Cancer) [10]. Изучению КЖ у онкологических больных посвящено огромное количество публикаций [11–13]. Но при проведении нейтронной терапии на область передней грудной стенки в комплексном лечении у больных МР РМЖ КЖ больных не изучалось.

Цель исследования – изучить качество жизни больных местнораспространенным раком молочной железы как критерий оценки эффективности комплексного лечения с использованием адъювантной нейтронной терапии.

Материал и методы

В исследование включено 42 пациентки МР РМЖ T2–4N0–3M0в возрасте 38–70 лет (средний возраст – 51,6 ± 2,2 года), которым проводилось комплексное лечение в НИИ онкологии Томского НИМЦ с 2003 по 2018 г. по схеме: 2–3 курса неоадъювантной химиотерапии, радикальная мастэктомия, 3–4 курса адъювантной химиотерапии, гормонотерапия по показаниям, дистанционная лучевая терапия на зоны регионарного лимфооттока, СОД 40–44 Гр и лучевая терапия на область передней грудной стенки. Средний период наблюдения – 8 ± 1,4 года. В зависимости от вида ионизирующего излучения на область передней грудной стенки пациентки были разделены на группы.

Исследуемая группа (n=20): послеоперационная нейтронная терапия, РОД 1,6–1,8 Гр, 3–4 сеанса, СОД 20,0–32,0 изоГр. Химиотерапия: CAF/FAC (n=10), доксорубицин + таксотер (n=7), доксорубицин + паклитаксел (n=3).

Группа сравнения (n=22): послеоперационная дистанционная лучевая терапия фотонным излу- чением: РОД 2,0 Гр, СОД 40–44 Гр. Химиотерапия: CAF/FAC (n=8), доксорубицин + таксотер (n=10), доксорубицин + паклитаксел (n=4).

Изучение качества жизни у больных МР РМЖ после комплексного лечения с применением нейтронной терапии проводилось в рамках международного протокола с европейской организацией исследования и лечения рака (EORTC). Использован наиболее чувствительный при онкологических заболеваниях общий опросник EORTC QLQ-C30 (version 3.0) и специфический для больных РМЖ QLQ-BR23. Кроме функциональных параметров в исследовании у больных МР РМЖ проводилась оценка симптомов, таких как утомление, тошнота/ рвота, боль, дискомфорт в области передней грудной стенки, одышка.

Анкетирование выполнялось до начала послеоперационной лучевой терапии, после ее окончания, а также через 6 и 12 мес после комплексного лечения. Указанные контрольные точки являлись оптимальными для оценки функциональных и симптоматических переменных. Процент пропусков на последней контрольной точке в изучаемых группах был минимальным и составил: в исследуемой группе больных МР РМЖ – 5 %, в группе сравнения – 4,5 %. Сроки проведения анкетирования были сопоставимы с клинико-функциональными результатами.

Статистическая обработка данных анкетирования проводилась с помощью средних значений показателей и пакета программ «Statistica for Windows» версия 6.0. Достоверность различий высчитывалась по «t» критерию Стьюдента. Различия считались достоверными при p<0,05.

Для оценки влияния излучения на легочную ткань до начала и после лучевой терапии проводилось исследование функции внешнего дыхания в основной группе (нейтронная терапия) у 12 (60 %) из 20 больных и в группе сравнения (фотонная терапия) у 9 (41 %) из 22 больных МР РМЖ.

Таблица 1/Table 1

Показатели функциональных шкал (физическое и эмоциональное состояние)

(EORTC QLQ–C 30 version 3.0)

Values of functional scales (physical and emotional function) (EORTC QLQ–C 30 version 3.0)

Метод лечения/ Type of treatment	До ЛТ/ Before RT	Физическое состояние/ Physical function Через 6 После ЛТ/     мес/ After RT     After 6 months		Через 12мес/ After 12 months	До ЛТ/ Before RT	Эмоциональное состояние/ Emotional function Через 6 После ЛТ/     мес/ After RT     After 6 months		Через 12 мес/ After 12 months
Нейтронная терапия/ Neutron therapy Фотонная терапия/ Photon therapy	75 ± 2,6 74 ± 3,2	72 ± 3,5 67 ± 4,2	78 ± 3,1 73 ± 2,9	80 ± 2,8 77 ± 2,7	85,3 ± 2,9 87,2 ± 3,1	84,6 ± 4,6 72,2 ± 3,9	90,2 ± 2,7 89,1 ± 2,5	92,1 ± 2,3 91,3 ± 2,2

Результаты

Исходные показатели физического и эмоционального состояния больных МР РМЖ в обеих исследуемых группах до применения нейтронной и фотонной терапии были обусловлены проведением курсов неоадъювантной химиотерапии, радикальной мастэктомии и адъювантной химиотерапии (табл. 1). После проведения лучевой терапии в обеих группах отмечалось незначительное снижение показателей физического состояния.

Однако показатель эмоциональной сферы значительно снизился (на 15 баллов) после проведения фотонной терапии, т.к. длительность стандартного курса дистанционной лучевой терапии составляла 1 меc. За это время у пациенток начинали появляться признаки раздражительности, нервозности, что, безусловно, сказывалось на изменении психоэмоционального состояния. Через 6 и 12 мес после комплексного лечения в обеих группах наблюдалось восстановление показателей физического и эмоционального состояния. Полученные нами результаты согласуются с данными литературы по изучению КЖ у больных РМЖ после адъювантной лучевой терапии [14].

При изучении данных анкет специфичного для больных опросника EORTC QLQ-C30 (version 3)

следует выделить такой показатель, как одышка. Во-первых, у больных обеих групп на момент лучевой терапии молочная железа оперативно была удалена, что создавало близость легочной ткани при облучении передней грудной стенки, во-вторых, при проведении нейтронной терапии коллиматор облучения быстрыми нейтронами располагался перпендикулярно грудной стенке, в-третьих, у некоторых больных до начала НТ имелась сопутствующая легочная патология.

Так, у 7 (58 %) из 12 больных до нейтронной терапии показатели функции внешнего дыхания-были в норме, у 5 (42 %) пациенток имелась сопутствующая легочная патология – хронический бронхит вне обострения (n=4) или бронхиальная астма легкой степени (n=1). После адъювантной нейтронной терапии у 5 (42 %) из 12 больных МР РМЖ отмечены легкие нарушения вентиляции по обструктивному типу I степени, у 4 (33 %) больных с наличием сопутствующей легочной патологии – по обструктивному типу II степени. У 3 (25 %) больных показатели функции внешнего дыхания после нейтронной терапии остались в норме.

В группе сравнения у 3 (33 %) из 9 больных до фотонной терапии показатели функции внешнего дыхания были в норме, у 6 (67 %) – имелась сопутствующая патология в виде хронического брон-

Рис. 1. Динамика симптоматического показателя (одышки) у больных МР РМЖ Fig. 1. Changes in a symptomatic parameter (shortness of breath) in patients with locally advanced breast cancer

Рис. 2. Общий статус здоровья у больных МР РМЖ после комплексного лечения с использованием различных видов лучевой терапии

Fig. 2. General health status in patients with locally advanced breast cancer after radiotherapy

Таблица 2/Table 2

Показатель симптоматической шкалы (дискомфорт в области передней грудной стенки)

(EORTC QLQ–BR 23)

Values of symptomatic scale (discomfort in the anterior chest wall) (EORTC QLQ–BR 23)

Метод лечения/ Type of treatment До ЛТ/ Before RT Дискомфорт в области передней грудной стенки/ Discomfort in the anterior chest wall Через 12 мес/ After 12 months После ЛТ/ After RT Через 6 мес/ After 6 months Нейтронная терапия/ Neutron therapy 8,7 ± 2,6 11,3 ± 2,7 3,3 ± 1,3 1,2 ± 0,6 Фотонная терапия/ Photon therapy 10,2 ± 2,3 14,4 ± 2,6 5,3 ± 0,7 2,4 ± 0,8 хита вне обострения. После окончания фотонной терапии у всех 9 пациенток отмечались нарушения вентиляции легких: у 4 (44 %) – по обструктивному типу I степени, у 5 (56 %) пациенток с наличием сопутствующей легочной патологии – по обструктивному типу II степени. Кроме того, после нейтронной терапии отмечалось возрастание уровня одышки на 6 баллов при исходных 15,0 ± 5,7 балла, а после фотонной терапии – на 11 баллов, при исходном – 14,3 ± 5,1 балла (рис. 1). Всем больным была назначена противовоспалительная терапия с положительным эффектом.

Через 3–6 мес и через 1 год наблюдалась тенденция к снижению уровня одышки в обеих группах. При этом после адъювантной нейтронной терапии у 2 из 5 больных МР РМЖ с сопутствующей легочной патологией рентгенологически были диагностированы локальные пневмофиброзы I–II степени. В группе сравнения развитие лучевого пневмофиброза I–II степени наблюдалось у 4 (18 %) из 22 больных, независимо от наличия или отсутствия в анамнезе сопутствующей легочной патологии.

Учитывая сильное повреждающее действие нейтронной терапии, мы изучили симптомы со стороны непосредственно зоны облучения (передней грудной стенки) и сопоставили с развитием лучевых реакций кожи и подкожной клетчатки (опросник EORTC QLQ –BR-23). В обеих изучаемых группах до применения лучевой терапии отмечались дискомфорт в области передней грудной стенки и повышение гиперчувствительности, связанные с проведением радикальной мастэктомии. После нейтронной терапии отмечалось увеличение данного показателя на 3 балла, в группе сравнения – на 4 балла (табл. 2). В основной группе наблюдались острые лучевые реакции I–II степени у 4 (20 %) МР РМЖ, у 1 (5 %) – III степени; в группе сравнения – у 5 (23 %) больных – I–II степени, у 1 (5 %) – III степени (по RTOG/EORTC).

Общий статус здоровья (шкала EORTC QLQ-C30) является еще одним показателем, определяющим КЖ. Так, до начала лучевой терапии (после проведения неоадъювантной химиотерапии, радикальной мастэктомии, адъювантной химиотерапии)

общий статус здоровья был невысоким: в основной группе – 42,3 ± 4,9 балла, в группе сравнения – 44,5 ± 5,2 балла. После проведения адъювантной лучевой терапии в обеих группах отмечалось умеренное снижение данного показателя. Однако через 12 мес все пациентки с МР РМЖ субъективно отмечали подъем общего статуса здоровья до 78,3 ± 4,2 и 70,5 ± 4,8 балла соответственно.

Обсуждение

Несмотря на сильное повреждающее действие нейтронной терапии и облучение перпендикулярно расположенным к грудной стенке коллиматором, у больных МР РМЖ не отмечено повышение частоты и выраженности общих и местных лучевых реакций нормальных тканей. Большую роль здесь сыграло множество факторов: улучшение планирования нейтронной терапии с КТ-разметкой полей облучения, обозначение критических органов и расчет на них дозовой нагрузки от быстрых нейтронов. К тому же методика и режим облучения быстрыми нейтронами предполагают, что лучевая терапия проводится 2 раза в нед с интервалом 48 и 72 ч, а СОД за 3–4 сеанса нейтронной терапии составляет 20,0–32,0 изоГр. При этом на легочную ткань приходится только 16,5–27 изоГр. В группе сравнения, несмотря на тщательное планирование облучения, по всем канонам стандартного лечения, СОД составляет 40–44 Гр. Следует отметить, что толерантная доза легочной ткани равна 30–40 Гр. Также было показано, что после адъювантной нейтронной терапии, как и после фотонной терапии, отмечалось незначительное снижение физического и эмоционального состояния больных, а такие симптомы, как тошнота/рвота, дискомфорт в области передней грудной стенки, были невыраженными.

Заключение

Таким образом, на основании проведенного анализа данных, полученных с помощью анкет-опросников EORTC QLQ-C30 и EORTC QLQ-BR23, можно сделать вывод, что применение послеоперационной НТ в комплексном лечении больных МР РМЖ не увеличивало частоту и степень осложнений и не ухудшало КЖ пациенток.