Как сдвиги в микроРНКоме опухолевых клеток предопределяют их субстрат-независимый рост

точной адгезии – элементов тесных замыкающих контактов (клаудины, окклюдин, ZO1/2, JAM-A/С), адгезивных контактов (Е-кадгерин, нектин 1 и 3), щелевых контактов (коннексин 43), а также генов связанных с ними компонентов цитоскелета (цингулин, винкулин, тропомиозин 1, α -актинины) и генов элементов сигнальных каскадов, отвечающих за контактное торможение пролиферации и подвижности клеток (а именно, генов WWC1 (KIBRA), LATS1/2, SAV1, STK4 (MST1), STK3 (MST2), PTK2 (FAK), SPRY2, ARHGEF7 (PIXB), кодирующих компоненты Hippo- и FAK/Src-каскадов).

Эти же микроРНК имеют возможность вызывать сайленсинг и генов белков, участвующих в установлении апикально-базальной полярности клеток и ориентации веретена деления (а именно генов CRB1, PALS1, PATJ, DLGL1, PARD3, кодирующих элементы CRB-, SCRIB- и PAR-комплексов).

Гиперэкспрессируемые микроРНК способны предопределить сайленсинг проапоптозных генов Bax, Bak1, BCL2L11 (Bim), Fas, а также антипролиферативных генов CDKN1A (p21), CDKN1B (p27), CDKN1C (p57). МикроРНК miR-19, вызывая сайленсинг гена PTEN, нивелирует опосредствованное последним подавление PI-3K/Akt-зависимого антиапоптоз-ного сигнального каскада. Одновременно, благодаря снижению уровня экспрессии микроРНК miR-15/16, miR-125 и miR-143, которое обычно имеет место в опухолевых клетках, нивелируется репрессивное влияние данных микроРНК на экспрессию антиапоптозных генов, в частности Bcl2. А подавление экспрессии микроРНК miR-15/16, miR-205, miR-31 и miR-145 снимает ограничения на активность генов YAP1 и WWTR1 (TAZ), а также генов фокальной киназы Src и талина.

Заключение. МикроРНК-зависимый сайленсинг генов белков адгезии и межклеточных контактов создает комплекс взаимодополняющих и взаимообуславливающих изменений в виде дезорганизации межклеточных контактов, из-за чего возрастает мобильность клеток (следовательно, и способность к метастазированию). При этом перестают функционировать механизмы, отвечающие за контактное торможение, а также за полярность клеток и правильную ориентацию веретена деления (утрата белков межклеточной адгезии этому дополнительно содействует). Несмотря на потерю межлеточных контактов, благодаря несанкционированной гиперактивности антиапоптозных сигнальных каскадов и блокированию сигнальных каскадов аноикиса, клетки избегают гибели. Эти изменения могут быть ранними событиями канцерогенеза, создавая условия для эпителиально-мезенхимального перехода клеток, а также приводя к нарушению микроархитектоники эпителия, возникновению в нем аномальных многослойных структур из незрелых клеток, в дальнейшем формирующих опухоль.