Карцинома Меркеля. Современные возможности лекарственной терапии

Карцинома Меркеля (КМ) — редкая и очень агрессивная нейроэндокринная опухоль кожи. У одной трети пациентов при выставлении первичного диагноза наблюдаются локально-регионарные метастазы (например, транзитные метастазы) или метастазы в лимфатические узлы [1]. Как правило, с КМ превалируют пациенты старше 70 лет [2]. Основными факторами риска являются: иммуносупрессия, воздействие ультрафиолетового излучения (УФ), лица с опухолями кожи в анамнезе, а также выявление в крови антител к полиомавирусу клеток Меркеля (MCPyV). Пациенты с метастатической карциномой Меркеля (мКМ) имеют неблагоприятный прогноз — 5-летняя выживаемость этой группы больных составляет примерно 14%.

В ходе канцерогенеза происходят изменения в геноме из-за воздействия УФ излучения, или интеграции генома MCPyV, или экспрессии большого и малого Т-антигенов, которые приводят к нарушениям в различных сигнальных путях. КМ с MCPyV(–) почти всегда содержит мутации в гене RB1, который регулирует клеточный цикл, вто время как большинство КМ с MCPyV(+) содержит интактный RB1 [3,4]. Существует предположение, что инактивация RB1 путем возникновения мутации в нем или связывания с ним большого Т-антигена необходимы для канцерогенеза КМ [5]. Помимо мутации в гене RB1, при КМ с MCPyV(–) имеются инактивирующие мутации или делеции гена

TP53, при КМ с MCPyV(+) обычно встречается TP53 дикий тип [6,7]. В нескольких исследованиях было отмечено, что как при КМ с MCPyV(+), так и MCPyV(–) могут быть мутации, активирующие рецепторные тирозинкиназы и нисходящий сигнальный путь роста PI3K-AKT-mTOR [8].

На сегодняшний день, хирургическое вмешательство остается стандартным методом лечения пациентов с резектабельной первичной КМ. При невозможности выполнения оперативного лечения или как этап комбинированного лечения применяется лучевая терапия (ЛТ). Ранее до появления иммунотерапии, применялась химиотерапия, что при мКМ с крайне неблагоприятным прогнозом позволяло достигнуть медианы до прогрессирования приблизительно в3–8 месяцев. Однако в настоящее время в арсенале врача-онколога есть три иммунотерапевтических препарата для лечения КМ: авелумаб, пембролизу-маб и ретифанлимаб, который был одобрен FDA совсем недавно [9–11].

JAVELIN Merkel 200: Авелумаб при метастатической карциноме Меркеля

В исследовании JAVELIN Merkel 200 II фазы проводилась оценка эффекта авелумаба (анти-PD-L1 антитело) у пациентов с мКМ [12–14]. В этом исследовании участвовали 2 когорты больных. В часть А были включены пациенты (n= 88), получавшие авелумаб во второй линии лекарственного лечения, в части В, оценивался авелумаб в режиме первой линии (n = 116). В ходе исследовании авелумаб в дозе 10 мг/кг вводили каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Основными конечными точками были общий ответ (ОО) в части А и продолжительность ОО в части В.

Частота ответа на лечение авелумабом в части А составила 33%, а частота полного ответа — 10% [12]. Медиана длительности ответа была довольно продолжительной и составила 40 месяцев. В части В, не связанной с лечением, частота ответа составила 40%, а полный ответ — 19%, медиана длительности ответа была значительно короче и составила приблизительно 18 месяцев [13]. Необходимо отметить, что большинство ответов на лечение были отмечены довольно рано, как правило, в течение первых двух месяцев (медиана 6,1 недели).

В части А при применении авелумаба во второй линии трехлетняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 21%, аОВ составила 32% [12,14]. При дальнейшем наблюдении пятилетняя ОВ составила 26%, при медиане ОВ 12,6 мес [14]. В части В лечение авелумабом первой линии привело ктому, что однолетняя ВБП составила 31%, а ОВ составила 60% [13]. Медиана ВБП составила 4 мес., а медиана ОВ — 20,3 мес. На основании результатов исследования JAVELIN Merkel 200, авелумаб был одобрен для взрослых и детей в возрасте старше 12 лет смКМ [10].

НЯ, возникающие на фоне терапии авелумабом при КМ, были аналогичными тем, которые обычно ожидаются при использовании иммунотерапевтических препаратов, при этом у большинства пациентов наблюдали управляемые НЯ [12]. Примерно у 11% пациентов были НЯ ≥3 степени. Наиболее распространенными из них были: усталость (25%), диарея (12,5%), тошнота (12,5%) и сыпь (9%).

CITN-09/KEYNOTE-017: Пембролизумаб в первой линии терапии распространенной карциномы Меркеля

Пембролизумаб — это анти-PD-1 антитело, одобренное FDA в 2018 году для лечения пациентов с рецидивирующей, местно-распространенной или метастатической КМ [9]. Основанием послужили результаты исследования II фазы KEYNOTE-017, в котором участвовали пациенты (n = 50) с рецидивирующей, местно-распространенной или метастатической КМ [15]. В данное исследование включались пациенты, которым выполнение хирургического вмешательства и ЛТ было невозможно. Больные получали пембролизумаб в течение 2 лет с момента достижения первичной конечной точкой. ОО составил 58%, а полный ответ — 15%.

Был проведен анализ взаимосвязи между экспрессией PD-L1, статусом MCPyV и ответом на пембролизумаб, однако клинически значимой корреляции не обнаружено. В зависимости от вирусного статуса при КМ преимуществ на фоне применения иммунотерапии также не выявлено. Результаты терапии пембролизумабом были схожими как для КМ с MCPyV(+), так и для КМ с MCPyV(–), несмотря на то, что оба подтипа имеют различные геномные профили. Поэтому в настоящее время тестирование на экспрессию PD-L1 или другие биомаркеры не влияет на принятие решения о назначении пациентам с КМ иммунотерапии.

Показатель ВБП в течение 3лет составил 39%, втовре-мя как медиана ВБП составила 16,8 месяцев. Показатель ОВ за 3 года был близок к 60%, однако медиана ОВ еще не достигнута. Очевидно, что использование иммунотерапии для лечения КМ дает гораздо лучшие результаты по сравнению с химиотерапией, при которой, как мы уже отмечали ранее, медиана ВБП составила 3–8 месяцев.

В этом исследовании не было отмечено новых НЯ, все НЯ были характерными для иммунотерапии. У30% пациентов были НЯ 3 степени и выше. 16% пациентов прекратили участие в исследовании из-за НЯ, произошел 1 эпизод смерти, связанный с лечением.

Ретифанлимаб в лечении карциномы Меркеля

По результатам исследования PODIUM-201 II фазы (NCT03599713) в марте 2023 года FDA был одобрен новый анти-PD-1 ингибитор ретифанлимаб для лечения пациентов с метастатической, рецидивирующей или местнораспространенной КМ. В исследовании приняли участие 65 пациентов, не получавших химиотерапию. Больным назначали ретифанлимаб внутривенно по 500 мг каждые 4 недели в течение 24 месяцев. ОО составил 52%, но окончательные результаты исследования еще не опубликованы [11, 16].

Какова же оптимальная продолжительность лечения при КМ? Хотя окончательные результаты еще не опубликованы, в подобных исследованиях пациенты проходят лечение, как правило, в течение 2 лет. Иногда, если был достигнут полный ответ, возможно рассмотреть прекращение лечения раньше. После прекращения иммунотерапии в связи с агрессивным течением КМ и высокого риска рецидива рекомендовано тщательное наблюдение с проведением контрольного обследования каждые 3–6 месяцев. Кроме регулярного визуального осмотр кожи, необходимо обследование лимфатических узлов, при необходимости дополнительные методы исследования.

Роль Ниволумаба + Ипилимумаба ± стереотаксическая лучевая терапия (СЛТ) при КМ: рефрактерность и ответ опухоли

Одной из ключевых проблем при КМ являются ограниченные опции, доступные пациентам с прогрессированием на фоне анти-PD-1/PD-L1 терапии. При рефрактерности к PD-1 может быть использована химиотерапия, но, как правило, это не приводит к впечатляющим результатам. Переключение с одного анти-PD-1/PD-L1 препарата на другой обычно так же не дает преимуществ в лечении данной группы больных. Таким пациентам лучше предлагать участие в новых клинических исследованиях.

В одном из последних исследований при распространённой форме КМ изучалась комбинация ниволумаба и ипилимумаба в сочетании со СЛТ или без нее [17]. Ипи-лимумаб вводили по 1 мг/кг каждые 6 недель, а ниво-лумаб — по 240 мг каждые 2 недели. Применение обоих препаратов продолжалось в течение 2лет на протяжении всего исследования.

В этом исследовании приняли участие две когорты, в которые было включено 50 пациентов. В одну группу вошли пациенты (n=24), ранее не получавшие иммунотерапию, где был продемонстрирован ОО (100%). Вторая группа состояла из пациентов (n = 26), резистентных к предшествующей терапии анти-PD-1/PD-L1 ингибиторами, где ОО составил примерно 30%. В ходе исследования также изучалось, добавляет ли СЛТ какую-либо пользу к иммунотерапии, однако это не показало достоверных отличий.

Медиана ВБП в исследуемых группах, не получавших иммунотерапию, в этом анализе достигнута не была. У пациентов с предшествующей иммунотерапией, которые получали ниволумаб + ипилимумаб ± СЛТ медиана ВБП составила приблизительно 3–4 месяца. Таким образом, комбинация ниволумаба и ипилимумаба является возможным эффективным вариантом терапии у пациентов с КМ, особенно у тех, кто изначально рефрактерен к терапии анти-PD-1 ингибиторами.

Продолжающиеся исследования в терапии карциномы Меркеля

Продолжающиеся на сегодняшний день исследования изучают применение различных иммуномодулирующих агентов, таких как IL-12, IL-15 и IL-17, отдельно или в комбинации с иммунотерапевтическими препаратами, а также использование онколитических вирусов при КМ. Текущие испытания также направлены на исследование роли ЛТ, агонистов toll-подобных рецепторов и использование адаптивной клеточной терапии.

CheckMate 358: Применение Ниволумаба в неоадъювантной терапии при резектабельной карциноме Меркеля

Иммунотерапия также стала рассматриваться и в рамках неоадъювантной терапии при КМ. В исследовании CheckMate 358 пациентам с резектабельной КМ (n =39) неоадъювантно вводили до2доз ниволумаба [18]. При медиане наблюдения 20 месяцев частота pCR составила 47%, а медиана ВБП и показатели ОВ на момент публикации данных еще не были достигнуты. Трое пациентов не смогли перенести запланированную операцию. У одного из них до операции наблюдалось прогрессирование заболевания, ау двоих развились НЯ. С учетом полученных результатов для таких пациентов крайне важно использовать мульти-дисциплинарный подход с участием хирургов, радиотерапевтов и химиотерапевтов, на предмет применения неоадъювантной терапии КМ.

ADMEC-O: применение адъювантной терапии Ниволумабом при карциноме Меркеля

ADMEC-O — это исследование II фазы, в котором сравнивался год применения ниволумаба в адъювантном режиме. Было включено 179 пациентов, прооперированных по поводу КМ [19]. Через 2 года у 87% пациентов, получавших ниволумаб, не выявлено признаков заболевания, по сравнению с 74% с группой контроля, однако полученные данные статистически незначимы, и показатели ОВ на сегодня еще неизвестны.

Другие клинические исследования адъювантной иммунотерапии при распространенной карциноме Меркеля

Два продолжающихся исследования посвящены использованию адъювантной иммунотерапии при КМ. В исследовании STAMP (NCT03712605) у пациентов с полностью резецированной КМ ±ЛТ проводилась оценка эффективности пембролизумаба в сравнении с контрольной группой. В исследовании ADAM (NCT03271372) изучалась эффективность адъювантного авелумаба по сравнению с плацебо у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство или ЛТ. Основной конечной точкой для обоих этих исследований была ВБП. Изучение роли иммунотерапии в адъювантном лечении КМ в этих исследованиях продолжается.

ВЫВОДЫ

Таким образом, иммунотерапия с применением ан-ти-PD-1/PD-L1-терапии является предпочтительным вариантом системной терапии при распространенной КМ. Для пациентов с КМ в ходе проведенных и продолжающихся исследований было зарегистрировано уже несколько опций иммунотерапии, например, FDA одобрены авелумаб, пембролизумаб и ретифанлимаб. В ходе продолжающегося исследования комбинация ниволу-маба и ипилимумаба привела к повышению ОО на 31% у пациентов с предшествующим лечением ИКТ и на 100% у пациентов, не получавших ИКТ. При этом определенные перспективы имеют исследования с неоадъювантным и адъювантным подходами Неоадъювантное лечение ниволумабом с последующим хирургическим вмешательством привело к увеличению частоты pCR на 47%. Крое того, новые текущие исследования при КМ направлены на изучение эффективности иммунотерапии в сочетании, например, с иммуномодулирующими препаратами, онколитическими вирусами и адаптивной клеточной терапии, участие в которых пациентов с КМ является важным для поиска новых опций системной терапии такого редкого, но в тоже время агрессивного онкологического заболевания.