Кардиоэмболический инсульт: факторы риска, прогноз, вторичная профилактика

¹Введение. В настоящее время проблема профилактики инсульта (ОНМК) остается крайне актуальной, что определяется высокой частотой развития, инвалидизации и смертности больных при данной патологии [1–10]. В последнее десятилетие заболеваемость ОНМК достигла 25–30 случаев на 10 тыс. населения [1, 3, 9]. Ежегодный риск инсульта в возрастной группе 45-54 года составляет 0,1 %; 6574 года — 1 %; старше 80 лет — 5% [1,4, 5]. По данным Фрамингемского исследования, вероятность инсульта удваивается каждое десятилетие жизни после достижения 55 лет [1, 9]. По другим данным, вероятность смерти от инсульта увеличивается на 11% в год, начиная с 69 лет, то есть удваивается каждые 7 лет [3, 4, 7, 10]. Наиболее существенными факторами риска возникновения как транзиторных ишемических приступов, так и ИИ являются: гипертоническая болезнь (ГБ), заболевания сердца, атеросклероз аорты или сонных артерий, гиперлипидемия, диабет, избыточная полнота и факторы питания, курение табака, прием больших доз алкоголя, оральные контрацептивы, наследственность, отягощенная инсультами [1, 3–5, 7–9]. Наиболее распространенными факторами в механизмах развития ИИ являются: атеросклероз артерий головного мозга (ГМ); заболевания, приводящие к окклюзии сосудов ГМ; заболевания сердца, сопровождающиеся тромбозом и эмболиями [3–5, 7].

Кардиоцеребральная эмболия является причиной развития 30-40% всех случаев ИИ [9, 10]. Кардиоэмболический инсульт (КЭИ) нередко ассоциируется с выраженными неврологическими нарушениями и существенно ухудшает качество жизни пациентов [3, 5, 7, 9, 10]. Риск рецидива также довольно высок. Поэтому актуальны своевременная диагностика кардиологической причины инсульта и выработка оптимальной стратегии первичной и вторичной профилактики [1–10]. Потенциальными предпосылками кардиогенной эмболии (КЭ) являются: постоянная и пароксизмальная фибрилляция предсердий (ФП) неревматической этиологии; постинфарктные изменения (гипо/акинетичный сегмент, аневризма и тромбоз левого желудочка); ревматические и кальцифицирующие пороки сердца; пролапс митрального клапана с миксоматозной дегенерацией створок; эндокардит (инфекционный, асептический); протезированные клапаны; аневризма межпредсердной перегородки; кальциноз митрального кольца; опухоли сердца (миксома левого предсердия); дилатационная и гипертрофическая кардиомиопатия; открытое овальное окно (ООО); инфаркт миокарда (ИМ); миокардит; нитеобразные волокна митрального клапана [8–10]. ФП является причиной 30-40% всех случаев КЭИ [8-10]. Риск ИИ у больных с ФП составляет 4,5% в год, однако применение антикоагулянтов снижает этот риск в 3 раза, до 1,5% [2, 5, 10].

При пароксизмальной и постоянной ФП эмбологенный риск сопоставим, что обусловлено сходной частотой тромбообразования, но обстоятельства, приводящие к эмболизации, различны [8–10]. Так, при пароксизмальной ФП условия, предрасполагающие к эмболическому событию, создаются, как правило, после восстановления синусового ритма, когда возобновившееся сокращение ушка левого предсердия способствует отрыву находящихся в нем тромботических масс и, как следствие, поступлению их в кровоток [3, 8, 9]. Постоянная форма ФП характеризуется устойчивой акинезией ушка левого предсердия, дополнительное механическое воздействие на тромб отсутствует, поэтому риск эмболических событий может быть ощутимо меньше, но, учитывая распространенность этой аритмии, значение ее в патогенезе КЭИ чрезвычайно велико [3, 8–10]. Этиологически ФП может быть изолированной либо связанной с различными заболеваниями сердечнососудистой системы (ССС), чаще с атеросклерозом, ревматизмом, а также с артериальной гипертонией, распространенность которой достигает 40% среди взрослого населения [8–10]. По последним данным, частота ФП в популяции увеличивается и к 2050 г. может удвоиться [9]. При этом бессимптомное течение пароксизмальной ФП дополнительно увеличивает риск связанных с ней церебральных осложнений при отсутствии профилактики [2, 3, 8, 9]. Инсульт, ассоциированный с ФП, характеризуется более тяжелым течением и худшим прогнозом, а также высоким риском рецидива без проведения соответствующей профилактики [2, 3, 5, 8–10].

ИИ, возникающий после перенесенного ИМ, не очень частая, но важная клиническая проблема [8–10]. Исследование Моос Т, et al. (1997), основанное на большом материале, показало, что риск развития ИИ наиболее высок в первые 5 дней после ИМ [8–10]. Постинфарктные изменения левого желудочка являются второй по частоте причиной КЭ [2, 3, 6, 8–10]. Гипокинетичный сегмент способен вызвать внутрижелудочковые циркуляторные нарушения и привести к образованию между трабекулами мелких тромбов с последующей эмболией [9]. Наиболее важными предшественниками инсульта, связанного с ИМ, являются: фибрилляции предсердий (хронические или вновь возникшие), подъем АД, наличие предшествующих инсультов, особенности лечения [2, 3, 7–9]. Аналогичные проблемы отмечаются при лечении пациентов данной нозологической группы в бывших соседних союзных республиках [6].

Цель: оценить эффективность варфарина и новых прямых антикоагулянтов во вторичной профилактике возникновения повторного КЭИ.

Материал и методы. Исследование проводилось в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен этическими комитетами всех участвующих клинических центров. До включения в исследование от всех участников получено письменное информированное согласие [2, 5, 7].

Обследовано 53 пациента, перенесших КЭИ: 33 мужчины (средний возраст 66,16±0,52 года, р<0,05) и 20 женщин (средний возраст 74,21±0,69 года, р<0,05), находившихся на стационарном лечении в первичном неврологическом отделении для лечения больных с ОНМК БУЗ ВО «ВГК БСМП №1» г. Воронежа с 2013 по 2016 г. Критериями включения больных в исследование служили: КЭИ, подтвержденный наличием патологии со стороны сердца; прием непрямого антикоагулянта (варфарина) или прямых ингибиторов фактора Ха (ксарелто, прадаксы) для профилактики возникновения повторных ОНМК. Критериями же исключения из исследования явились пациенты с другими подтипами ИИ, геморрагическим инсультом, больные принимающие аспирин; случаи КЭИ с летальным исходом. Выписанные пациенты были разделены на три клинические группы. 1-я группа: пациенты с КЭИ, принимающие непрямые антикоагулянты (варфарин) с целью профилактики повторных ОНМК; 2-я (ксарелто) и 3-я (прадаксу) группы: пациенты с КЭИ, принимающие указанные прямые антикоагулянты. Обследование включало оценку анамнеза, соматического и неврологического статуса больных при поступлении и на момент выписки пациента из стационара (или летального исхода), а также в отдаленный период (спустя 1 и 2 года после перенесенного ОНМК). Степень выраженности неврологического дефицита оценивали по шкалам NIHSS, Ривермид, Рэнкин и Бартел. Ишемический характер инсульта (ИИ) подтверждался результатами КТ ГМ на томографе Tomoxan — cx/g фирмы Filips или МРТ ГМ на томографе фирмы Siemens.

Обработка полученных данных и статистический анализ проводились с использованием программы Excel и Statistica 10.0 в операционной среде Windows 10.

Для определения статистической значимости различий средних величин использовался t-критерий Стьюдента.

Результаты. Факторы риска КЭИ по частоте встречаемости распределились следующим образом (табл. 1).

С целью вторичной профилактики повторных ОНМК варфарин принимали 20/37% человек (1-я клиническая группа): 13/65% мужчин и 7/35% женщин; ксарелто — 16/47% выписанных больных (2-я клиническая группа): 9/56% мужчин и 7/44% женщин; прадаксу — 17/53% человек (3-я клиническая группа): 11/65% мужчин и 6/35% женщин. Средний балл у всех пациентов, перенесших КЭИ, при поступлении в стационар составил по шкалам: тяжести инсульта NIHSS — 8,68±0,77 (р<0,05), Ривермид — 2,88±0,36 (р<0,05), Рэнкин — 3,1±0,18 (р<0,05), Бартел — 44,05±3,13 (р<0,05). Динамика выраженности изменений неврологического статуса в остром (при поступлении и выписке) и отдаленном (через 1 и 2 года) периодах после перенесенного ОНМК представлена в табл. 2.

В группах больных, принимавших ксарелто и пра-даксу, первоначальный неврологический дефицит был более выражен, чем в группе больных, принимавших варфарин (см. табл. 2). По-видимому, это обусловлено случайно сложившимися исходными условиями формирования клинических групп пациентов (1-3) в исследовании.

Отдаленные периоды КЭИ. Через 1 год после перенесенного КЭИ полное восстановление самообслуживания в повседневной жизни (100 баллов по шкале Бартел) отмечено у 25 больных из 45 выписанных пациентов (56%), у 5 из 45 больных (11 %) отмечалась легкая зависимость (91–99 баллов по шкале Бартел), частичное восстановление самообслуживания (умеренная и выраженная зависимость от посторонней помощи, что соответствует 21–90 баллам по шкале Бартел) — у 15 из 45 больных (33%). Нуждаю-

Кардиогенные, сосудистые и другие факторы риска у больных, перенесших КЭИ

Таблица 1

Факторы риска	Частота встречаемости (абс/%)
Неклапанная перманентная ФП	39/73,6
Клапанная перманентная ФП	2/3,7
Неклапанная персистирующая ФП	7/13,2
Неклапанная пароксизмальная ФП	3/5,6
Трепетание предсердий	1/1,9
ОИМ в анамнезе	11/20,7
АV-блокада III степени	1/1,9
Миокардиодистрофия	3/5,6
Ревматизм	2/3,7
Онкология в анамнезе	2/3,7
Псориаз	2/3,7
Варикозная болезнь нижних конечностей	6/11,3
Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей	3/5,6
Гипертоническая болезнь (ГБ)	49/92,4
Атеросклероз брахиоцефальных артерий (БЦА)	53/100
Сахарный диабет	11/20,7
ОНМК в анамнезе	20/37,7

Таблица 2

Неврологический дефицит у пациентов по шкалам NIHSS, Ривермид, Рэнкин и Бартел в остром и отдаленном периодах КЭИ

Препарат 1-я группа (n=20) варфарин 2-я группа (n=16) ксарелто 3-я группа (n=17) прадакса Периоды Острый: при Отдаленный: через Острый: при Отдаленный: через Острый: при Отдаленный: через Шкалы поступлении выписке 1 год 2 года поступлении выписке 1 год 2 года поступлении выписке 1 год 2 года NIHSS 7,76± 1,36 4,12±0,48 1,33± 0,62 1,33±0,62 8,81±1,18 4,0±0,43 1,625± 0,89 1,43± 1,0 9,65 ±1,58 5,0±0,51 3±1,2 3±1,0 Рэнкин 2,76 ±0,69 2,18±0,29 1,33± 0,37 1,14±0,33 3,56±0,91 2,35±0,34 1,25± 0,33 1,0± 0,34 3,53 ±0,88 2,23±0,28 1,38±0,45 1,42± 0,47 Ривер-мид 3,07± 0,72 8,0± 0,85 10,85± 0,59 12,23±0,7 2,3±0,69 7,35±1,15 8,58± 1,15 10,0± 1,42 3,35± 0,54 8,3± 0,87 10,61± 0,64 10,1± 0,7 Бар-тел 50,29± 5,8 78,82± 5,49 92,33± 4,99 94± 4,85 41,87±6,1 71,56±7,0 87,5± 4,66 88,57± 5,06 42,65± 5,8 70,29± 6,48 82,91± 7,4 82,92± 7,43 щихся в постоянном постороннем уходе (≤20 баллов по шкале Бартел) не было. Уровень инвалидизации по шкале Бартел через 1 год после КЭИ в трех сравниваемых клинических группах составил: полное восстановление самообслуживания в повседневной жизни в 1-й группе больных (принимающих варфа-рин) — у 13 из 18 (72,2%), во 2-й группе (ксарел-то) — у 8 из 16 (50%), в 3-й группе (прадакса) — у 5 из 11 (45,5%); легкая зависимость в повседневной жизни в 1-й группе отмечено лишь у 1 пациента из 18, что составило 5,6%, во 2-й группе — у 3 из 16 (18,75%), в 3-й группе — у 1 из 11 (9,0%); умеренная и выраженная зависимость от посторонней помощи: в 1-й группе — у 4 из 18 (22,2%), во 2-й группе — у 5 из 16 (31,25%), в 3-й группе — у 5 из 11 (45,5%). Таким образом, уровень функциональной активности в течение первого года после КЭИ оставался более высоким в 1-й группе больных, принимающих вар-фарин. При этом во всех трех клинических группах преобладали пациенты практически с полным восстановлением способности к самообслуживанию.

Через 2 года после перенесенного КЭИ полное восстановление самообслуживания в повседневной жизни (100 баллов по шкале Бартел) отмечено у 26 из 44 выживших больных (59%), у 5 из 44 больных (11%) отмечалась легкая зависимость (91-99 баллов по шкале Бартел), частичное восстановление самообслуживания (умеренная и выраженная зависимость от посторонней помощи в повседневной жизни, что соответствует 21–90 баллам по шкале Бартел) — у 13 из 44 больных (30%). При этом нуждающихся в постоянном постороннем уходе (≤20 баллов по шкале Бартел) не было. Восстановление самообслуживания было хуже у пациентов более старших возрастных групп, с тяжелым или повторным инсультом, кардиальной патологией или одновременным сочетанием нескольких факторов риска.

Через 2 года уровень инвалидизации по шкале Бартел после КЭИ в трех сравниваемых клинических группах составил: полное восстановление самообслуживания в 1-й группе больных (варфарин) — у 12 из 18 (83,2%), во 2-й группе (ксарелто) — у 8 из 15 (53,3%) (1 из 16 больных умер от хронической ССН в течение второго года после КЭИ), в 3-й группе (прадакса) — у 5 из 11 (45,5%); легкая зависимость в повседневной жизни в 1-й группе больных — у 1 из 18 (5,6%), во 2-й группе — у 3 из 15 (20%), в 3-й группе — у 1 из 11 (9,0%). Умеренная и выраженная зависимость от посторонней помощи в повседневной жизни отмечалась в 1-й группе у 2 больных из 18 (11,2%), во 2-й группе — у 4 из 15 (26,7%), в 3-й группе — у 5 из 11 (45,5%). К концу второго года после КЭИ на 3% увеличилось количество больных с полным восстановлением самообслуживания и на столько же снизилось количество пациентов с умеренной и выраженной зависимостью от посторонней помощи в повседневной жизни.

Повторные ОНМК в течение первого года, завершившиеся летальным исходом, развились лишь у 4 из 53 пациентов (7,5%): у трех пациентов в 3-й группе (принимающих прадаксу), и у одного больного в 1-й группе (принимающих варфарин). При этом стоит отметить, что все больные, принимающие прадаксу (3-я группа) с целью вторичной профилактики ОНМК, сохраняли преемственность данному препарату в последующие 2 года после КЭИ.

Показатели летальности в трех изучаемых группах пациентов. В течение двух лет после перенесенного КЭИ умерло 9 из 53 больных (16,9%). В течение первого года после выписки из стационара умерло 8 из 53 больных (15%): 4 из 8 (50%) от повторного ОНМК, 3 из 8 (37,5%) от острой сердечнососудистой недостаточности (ССН), 1 из 8 (12,5%) от онкологических заболеваний. В течение второго года умер 1 из 45 пациентов (2%) — от хронической ССН.

В 1-й группе больных, принимающих варфарин, в течение первого года после КЭИ умерло 2 из 20 (10%), из них: 1 из 20 (5%) от повторного ОНМК (внутримозгового кровоизлияния) и 1 из 20 (5%) от рака предстательной железы.

Летальных случаев на первом году наблюдения после КЭИ во 2-й группе больных, принимающих кса-релто, не было, а в течение второго года после КЭИ умер 1 из 16 пациентов (6,25%) — от хронической ССН.

В 3-й группе больных, принимающих прадак-су, в течение первого года после КЭИ умерло 6 из 17/35,29%, из них: 3/17,6% от повторного ОНМК, 1/5,8% от острого ИМ, 2/11,7% — от хронической ССН.

Летальных случаев на втором году наблюдения у больных 1-й и 3-й групп наблюдения не было.

В 1-й группе пациентов, принимающих с целью вторичной профилактики ОНМК варфарин, 2 из 20 (10%) больных сменили препарат в первый год после КЭИ на прадаксу, а затем на аспирин, и 1 из 20 (5%) пациентов на прадаксу, что не привело к развитию повторного ОНМК.

Таким образом, по данным настоящего исследования, повторные ИИ в течение первого года после КЭИ чаще возникали в группе больных, принимавших прадакса (3 из 17/17,6%). Кроме того, 5% летальность пациентов в течение первого года после КЭИ от повторного ОНМК (по типу внутримозгового кровоизлияния) отмечена на фоне приема варфари-на с целью вторичной профилактики ИИ. Учитывая данный факт, прием варфарина по сравнению с кса-релто и прадаксой требует более тщательного сбора анамнеза о сопутствующей соматической патологии ЖКТ и органов дыхания, а также динамического контроля показателей свертывающей и противосвертывающей систем крови (в связи с более высоким риском развития кровотечений различных локализаций, но в первую очередь из органов ЖКТ и носовых кровотечений).

Обсуждение. К концу позднего восстановительного периода КЭИ (через 1 год) и в отдаленном периоде (через 2 года) различия в динамике восстановления нарушенных функций между группами с большим и меньшим изначальным неврологическим дефицитом сглаживались. Но все же следует отметить, что к концу второго года наблюдения после КЭИ количество больных с полным восстановлением самообслуживания увеличилось на 3% и на столько же уменьшилось количество больных с умеренной и выраженной зависимостью от посторонней помощи в повседневной жизни. Восстановление самообслуживания было хуже у пациентов из более старших возрастных групп, с тяжелым или повторным инсультом, кардиологической патологией или сочетанием сразу нескольких факторов риска. Быстрее неврологические функции восстанавливались в 1-й группе больных, принимающих варфарин (с более легким исходным первоначальным неврологическим дефицитом), труднее в 3-й группе больных, принимающих пра-даксу (с более грубой первоначальной неврологической симптоматикой). Измерение инвалидизации или уровня функциональной независимости больных в динамике после КЭИ с помощью индекса мобильности Ривермид показало, что если при поступлении большинство больных могли только перейти из положения лежа в положение сидя и удерживать при этом равновесие, то при выписке из стационара становилась возможна ходьба по комнате с помощью вспомогательных средств и подъем по лестнице на один пролет, а через 1–2 года после КЭИ больные уже могли передвигаться по квартире и за ее пределами без вспомогательных средств. Повторные ОНМК в течение первого года после перенесенного КЭИ несколько чаще возникали в 3-й группе больных, принимающих прадаксу, и, как правило, заканчивались летальным исходом. Полученные данные о 5%-ной летальности больных от повторного ОНМК по типу внутримозгового кровоизлияния в течение первого года после КЭИ на фоне приема варфарина с целью вторичной профилактики ИИ, свидетельствуют о не- обходимости более тщательного сбора анамнеза о сопутствующей соматической патологии и контроля показателей свертывающей и противосвертывающей систем крови при приеме варфарина, в связи более высоким риском кровотечений, по сравнению с приемом ксарелто и прадаксой. Часть больных, принимающих ксарелто и варфарин с целью профилактики возникновения повторных ОНМК, в течение первого года после КЭИ меняли препарат на прадак-су и аспирин, что не провоцировало возникновение повторного инсульта.

Выводы. 1. В настоящее время проблема вторичной профилактики КЭИ остается актуальной и нерешенной. В отдаленном периоде КЭИ неврологический дефицит регрессирует тем быстрее, чем он менее выражен изначально. У пациентов более старших возрастных групп с тяжелым или повторным инсультом, наличием кардиальной патологии и сочетанием нескольких факторов риска восстановление самообслуживания происходит труднее.

• 2.    У больных, принимающих прадаксу, повторные ОНМК в течение первого года после перенесенного КЭИ возникают чаще и, как правило, заканчиваются летальным исходом. Смена препарата в группе больных, принимающих ксарелто и варфарин, не приводит к возникновению повторного инсульта.

• 3.    Полученные данные о 5%-ной летальности больных от повторного ОНМК по типу внутримозгового кровоизлияния в течение первого года после КЭИ на фоне приема варфарина с целью вторичной профилактики ИИ указывают на более высокий риск возникновения кровотечений на фоне приема варфа-рина, по сравнению с ксарелто и прадаксой. Следовательно, назначение пациентам с КЭИ варфарина требует тщательнейшего сбора анамнеза о сопутствующей соматической патологии (язвенная болезнь ЖКТ и носовые кровотечения), а также постоянного динамического контроля показателей свертывающей и противосвертывающей систем крови.

Все изложенное подчеркивает большую важность и необходимость дальнейшего изучения проблемы вторичной профилактики КЭИ.