Катамнез подростковых генерализованных эпилепсий во взрослом возрасте

АКТУАЛЬНОСТЬ

Идиопатические генерализованные эпилепсии с вариабельным фенотипом (ИГЭ) характеризуются известными вариантами сочетания генерализованных приступов и интериктальной эпилептифомной активности (ИЭА) [1]. Группа ИГЭ составляет до 30% всех эпилепсий с дебютом в подростковом возрасте и включает в себя ювенильную абсансную эпилепсию (ЮАЭ), ювенильную миоклоническую эпилепсию (ЮМЭ) и эпилепсию с изолированными генерализованными тонико-клоническими приступами (ГТКП) [2, 3]. Несмотря на высокую (до 80%) эффективность инициальной противоэпилептиче-ской терапии, до 50% пациентов с ИГЭ во взрослом возрасте сохраняют риск рецидива припадков после отмены антиконвульсантов [4]. Среди факторов плохого прогноза выделяют поздний дебют абсансов и ГТКП, миоклонические приступы, фотосенситивность, интериктальную эпилептиформную активность (ИЭА) в виде разрядов полипик-волновой активности на ЭЭГ на фоне приема противоэпилеп-тических препаратов (ПЭП) [5, 6]. Несмотря на то что в литературе описано множество факторов, непосредственно провоцирующих рецидивы при эпилепсии [7], научные работы, посвященные долгосрочному катамнезу при различных формах ИГЭ с вариабельным фенотипом, носят единичный характер.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить клинико-электроэнцефалографические особенности при различных формах идиопатиче- ских генерализованных эпилепсий с вариабельным фенотипом во взрослом возрасте.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследуемую группу вошли 243 пациента с дебютом ИГЭ до наступления взрослого возраста, документированной клинической историей, прошедшие нейрофизиологическое исследование в отделе клинической нейрофизиологии кафедры неврологии и нейрохирургии ФГБОУ СибГМУ Минздрава России. Из них 148 женщин и 95 мужчин в возрасте от 18 до 58 лет (средний возраст 29,0±8,2 года против 27,6±9,0 соответственно).

Согласно критериям [8], из общей когорты были выделены 44 пациента, отвечающих критериям ЮАЭ (средний возраст составил 27,6±7,7 года), 97 пациентов, отвечающих критериям ЮМЭ (средний возраст составил 27,2±7,2 года), и 102 пациента, отвечающих критериям ИГЭ с изолированными ГТКП (средний возраст составил 30,0±9,7 года). Исследуемые группы были однородны по полу и воз -расту.

У всех пациентов уточнялись возраст дебюта заболевания, средняя частота ГТКП и режим приема ПЭП за каждый год болезни, абсолютная частота ГТКП за последний год, наличие ГТКП пробуждения, наличие абсансов и миоклонических приступов на момент включения в исследование.

По результатам клинического опроса были сформированы исследуемые группы, характеризующие течение заболевания. С дебюта заболевания приступы не прекращались у 86 человек (группа 1), ремиссия длительностью более 2 лет без приема ПЭП [9] зафиксирована у 55 пациентов (группа 2), рецидив приступов на период включения в исследование зарегистрирован у 139 пациентов (группа 3). Исследуемые группы по полу и возрасту были однородны.

Нейрофизиологический протокол . Электроэнцефалографическое исследование проводилось в лаборатории видео-ЭЭГ-мониторинга отдела клинической нейрофизиологии кафедры неврологии и нейрохирургии ФГБОУ СибГМУ.

Регистрацию ЭЭГ с применением стандартного расположения электродов по системе 10–20 проводили на аппарате «Нейрон-Спектр-4ВП» фирмы «Нейрософт» в функциональных состояниях (ФС) бодрствования и физиологического ночного сна. ФС сна обозначали как функциональное состояние медленного сна (ФМС), включавшее в себя запись ночного сна, за исключением быстрой фазы. В период бодрствования проводили стандартные функциональные пробы: ритмическую фотостимуляцию (РФС) в полосе 1–20 Гц на частоты, кратные 2 Гц (длительность предъявления стимула 10 сек с паузой 7–10 сек), и гипервентиляцию (ГВ) с подсчетом дыхательных движений в течение 3–5 мин. Данные ЭЭГ использовались для выявления ИЭА в исследуемых ФС. ИЭА квалифицировали согласно обще-

Таблица 1

Клинико-нейрофизиологические показатели при различном течении ювенильной абсансной эпилепсии

Клинико-нейрофизиологические показатели	Группа 1 (13)	Группа 2 (4)	Группа 3 (27)	Уровень достоверности различий (р)
Средний возраст – M±SD (q1; Me; q3)	21,8±3,4 (20,0; 20,0; 24,0)	26,0±3,8 (23,0; 25,0; 29,0)	30,6±8,0 (25,0; 30,0; 34,0)	р 1-2 =0,04 р 1-3 =0,0005
Возраст дебюта заболевания – M±SD (q1; Me; q3)	14,4±2,5 (13,0; 15,0; 15,0)	14,5±0,6 (14,0; 14,5; 15,0)	14,0±1,9 (13,0; 14,0; 15,0)
Длительность заболевания – M±SD (q1; Me; q3)	7,5±3,0 (5,0; 9,0; 9,0)	11,5±3,3 (9,0; 10,5; 14,0)	16,2±8,5 (11,0; 15,0; 22,0)	р 1-2 =0,02 р 1-3 =0,0005
Абсолютная частота ГТКП (число приступов за год) – M±SD (q1; Me; q3)	3,5±2,9 (2,0; 3,0; 4,0)		2,5±1,7 (1,0; 2,0; 3,0)	р 1-3 =0,04
Абсансные приступы (на период исследования) – абс. число (%)	8 (61,5%)	0 (0%)	14 (51,8%)
ИЭА при РФС – абс. число (%)	6 (50,0%)	0 (0%)	7 (25,9%)
ИЭА при ГВ – абс. число (%)	8 (61,5%)	0 (0%)	19 (70,4%)
ИЭА при ФМС – абс. число (%)	11 (84,6%)	1 (25,0%)	24 (88,9%)	р 1-2 =0,05 р 1-3 =0,02
ДРБ – абс. число (%)	10 (76,9%)	2 (66,7%)	19 (70,4%)
ДРС – абс. число (%)	9 (69,2%)	2 (66,7%)	18 (66,7%)

Согласно данным зарубежной литературы [11], одним из нейрофизиологических маркеров резистентности абсансных припадков к проведённому лечению является чувствительность к фотостимуляции. У пациентов из группы 1 при РФС ИЭА регистрировалась чаще, чем в группе 3, однако выявленные различия не достигли достоверного уровня. У пациентов из групп 1 и 3 достоверно чаще отмечались спонтанные эпилептиформные паттерны в ФМС при сопоставлении с группой 2. У пациентов с ремиссией также не выявлялась ИЭА в реактивной ЭЭГ, однако зафиксированные различия не достигли уровня достоверной значимости при сравнении с группами 1 и 3.

принятой классификации [10]. ИЭА (комплексы пик–волна, полипик–волна и ритмические вспышки комплексов пик–волна), диффузные разряды бодрствования (ДРБ) и сна (ДРС) выявляли при визуальной оценке нативной ЭЭГ.

Статистический анализ . Статистическую обработку результатов проводили непараметрическими методами Манна–Уитни, Хи², Фишера с использованием пакета Statistica 6.0. За достоверный принимался уровень значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Показано, что на негативный прогноз абсансных эпилепсий в наибольшей степени влияет дебют абсансов позже 8 лет и их сочетание с ГТКП [11]. При ЮАЭ менее 50% пациентов достигают медикаментозной ремиссии с высоким риском рецидива ГТКП на отмену ПЭП [12].

Как показано в таблице 1, только у 4 пациентов с ЮАЭ наблюдалась немедикаментозная ремиссия в течение 2 лет. У остальных пациентов на момент включения в исследование регистрировались эпилептические приступы. Пациенты, вошедшие в группу 1, были достоверно младше по возрасту и имели меньшую продолжительность заболевания, чем пациенты группы 3. При этом средняя частота ГТКП в год у них была достоверно выше, чем у пациентов с рецидивом заболевания.

В то же время нельзя не отметить, что у пациентов с ремиссией ЮАЭ регистрировались диффузные разряды в ФС сна и бодрствования, что может отражать генетическую предрасположенность к генерации эпилептических разрядов.

Клинико-нейрофизиологические показатели при различном течении ЮМЭ представлены в таблице 2.

Таблица 2

Клинико-нейрофизиологические показатели при различном течении ювенильной миоклонической эпилепсии

Клинико-нейрофизиологические показатели	Группа 1 (38)	Группа 2 (15)	Группа 3 (44)	Уровень достоверности различий (р)
Средний возраст – M±SD (q1; Me; q3)	24,8±6,3 (20,0; 23,0; 27,0)	27,8±8,2 (24,0; 25,0; 32,0)	29,0±7,1 (24,0; 26,0; 33,0)	р 1-3 =0,005
Возраст дебюта заболевания – M±SD (q1; Me; q3)	14,2±2,2 (13,0; 15,0; 16,0)	14,7±1,6 (14,0; 15,0: 15,0)	14,0±1,8 (13,0; 14,0; 15,0)
Длительность заболевания – M±SD (q1; Me; q3)	10,5±7,1 (5,0; 9,0; 14,0)	12,9±7,8 (9,0; 10,0; 16,0)	14,9±7,5 (10,0; 12,0; 19,0)	р 1-3 =0,01
Абсолютная частота ГТКП (число приступов за год) – M±SD (q1; Me; q3)	3,5±4,1 (1,0; 2,0; 4,0)		1,8±1,1 (1,0; 2,0; 2,0)	р 1-3 =0,01
Миоклонические приступы (на период исследования) – абс. число (%)	23 (60,5%)	0 (0%)	11 (25,0%)	р 1-3 =0,001
ИЭА при РФС – абс. число (%)	31 (81,6%)	7 (46,7%)	35 (79,6%)	р 1-2 =0,02 р 2-3 =0,02
ИЭА при ГВ – абс. число (%)	29 (76,3%)	8 (53,3%)	30 (68,2%)
ИЭА при ФМС – абс. число (%)	36 (94,7%)	14 (93,3%)	39 (88,6%)
ДРБ – абс. число (%)	29 (76,3%)	10 (66,7%)	25 (55,8%)
ДРС – абс. число (%)	20 (52,6%)	10 (66,7%)	17 (38,6%)

По мнению I.E. Martinez^Juarez et al. [14], негативными факторами для формирования ремиссии при ЮМЭ являются отягощенный семейный анамнез и комбинация нескольких типов генерализованных приступов. Согласно приводимым авторами данным, немедикаментозная ремиссия наблюдалась только в классической группе пациентов с ЮМЭ.

Среди пациентов с рецидивом припадков миоклонические приступы регистрировались достоверно реже по сравнению с пациентами из группы 1. Средняя частота ГТКП за год у них была так же ниже, вместе с тем необходимо учитывать, что пациенты с резистентными к терапии приступами были моложе и имели меньшую длительность заболевания по сравнению с группой 3, что перекликается с данными B. Baykan et al. (2008), показавшими, что для ЮМЭ во взрослом возрасте характерна тенденция к урежению частоты приступов и ИЭА с течением жизни с возможным достижением ремиссии к четвертой декаде [15].

У пациентов с ремиссией ЮМЭ достоверно реже регистрировалась ИЭА при РФС в отличие от паци- ентов из групп 1 и 2. По мнению отечественных авторов, фотосенситивность при ЮМЭ детерминирована генетически, что проявляется в том числе гендерными различиями в генерации ИЭА при визуальной стимуляции [16]. Взаимосвязь между отрицательным прогнозом заболевания и чувствительностью к фотостимуляции характерна в большей степени для взрослых, чем для детей [17, 18].

К настоящему времени известно, что при ЮМЭ спонтанные эпилептиформные разряды преимущественно регистрируются в период первой-второй стадии ФМС и при пробуждении [19].

При нейрофизиологическом исследовании для пациентов с ЮМЭ независимо от течения заболевания оказалась характерна частая регистрация ИЭА и диффузных разрядов во всех функциональных состояниях, что, вероятно, является нейрофизиологическим субстратом для рецидива припадков.

Как следует из представленных в таблице 3 данных, среди пациентов с ИГЭ с изолированными ГТКП преобладали пациенты с рецидивом судорожных приступов (табл. 3).

Таблица 3

Клинико-нейрофизиологические показатели при различном течении идиопатических генерализованных эпилепсий с изолированными генерализованными тонико-клоническими приступами

Клинико-нейрофизиологические показатели	Группа 1 (30)	Группа 2 (19)	Группа 3 (53)	Уровень достоверности различий (р)
Средний возраст – M±SD (q1; Me; q3)	25,6±6,8 (21,0; 23,0; 27,0)	25,6±5,2 (23,0; 24,0; 27,0)	34,1±10,7 (26,0; 31,0; 41,0)	р 1-3 =0,0002 р 2-3 =0,002
Возраст дебюта заболевания – M±SD (q1; Me; q3)	15,0±2,9 (12,0; 16,0; 18,0)	14,2±3,0 (12,0; 14,0: 17,0)	14,5±2,4 (13,0; 15,0; 16,0)
Длительность заболевания – M±SD (q1; Me; q3)	10,6±7,5 (6,0; 9,0; 13,0)	11,4±5,9 (7,0; 10,0; 14,0)	21,5 (13,0; 20,0; 29,0)	р 1-3 =0,000002 р 2-3 =0,0001
Абсолютная частота ГТКП (число приступов за год) – M±SD (q1; Me; q3)	4,8±4,0 (2,0; 3,0; 6,0)		2,1±1,9 (1,0; 1,0; 2,0)	р 1-3 =0,0001
ГТКП пробуждения (за любой период болезни) – абс. число (%)	21 (70,0%)	3 (15,8%)	11 (20,7%)	р 1-2 =0,00001 р 1-3 =0,0001
ИЭА при ФП – абс. число (%)	10 (33,3%)	2 (10,5%)	12 (22,6%)
ИЭА при РФС – абс. число (%)	3 (10,0%)	0 (0,0%)	4 (7,6%)
ИЭА при ГВ – абс. число (%)	9 (30,0%)	2 (10,5%)	10 (18,8%)
ИЭА при ФМС– абс. число (%)	17 (56,7%)	3 (15,8%)	22 (41,5%)	р 1-2 =0,005 р 2-3 =0,04
ДРБ – абс. число (%)	15 (50,0%)	11 (59,0%)	40 (74,5%)
ДРС – абс. число (%)	16 (53,3%)	13 (68,4%)	36 (67,9%)

В литературе встречается незначительное количество публикаций, посвященных прогнозу рециди-виования генерализованных тонико-клонических приступови. Известно, что, несмотря на хороший контроль над припадками (до 72% ремиссий при стартовой терапии), многие пациенты все же демонстрируют плохие социальные показатели в получении образования, профессионально-трудовой занятости, системе семейных отношений, злоупотребления психоактивными веществами, что в конечном итоге приводит к срыву ремиссии во взрослом возрасте [20].

Следует отметить, что пациенты с рецидивом ГТКП были старше по возрасту и имели большую продолжительность заболевания по сравнению с пациентами из групп 1 и 2, однако взаимосвязи между возрастом дебюта и течением заболевания выявлено не было. У пациентов с рецидивом ГТКП средняя частота приступов за год оказалась ниже, а припадки при пробуждении наблюдались реже, чем у пациентов с резистентными приступами. В целом для ИГЭ с изолированными ГТКП не характерна устойчивость к терапии, однако по данным, приведенным A. Nicolson et al. (2004), при судорожных припадках после пробуждения 78% пациентов не смогли достигнуть ремиссии приступов на стартовой терапии [21]. ГТКП при пробуждении достоверно чаще наблюдались в группе 1 по сравнению с группами 2 и 3.

При выполнении нейрофизиологического исследования в ФС бодрствования у пациентов с изолированными ГТКП ИЭА регистрировалась реже, чем у пациентов с абсансными и миоклоническими формами ИГЭ с вариабельным фенотипом и не зависела от течения заболевания. И напротив, в период сна у пациентов с немедикаментозной ремиссией ГТКП ИЭА выявлялась достоверно реже, чем у пациентов из групп 1 и 3.

Известно, что взаимосвязь между ФС мозга в период начальных стадий ФМС и бодрствования обеспечивается таламо-кортикальной системой, в свою очередь нарушение взаимодействий коры с подкорковыми структурами является основным патофизиологическим механизмом генерации ИЭА при ИГЭ. В первую-вторую стадию медленного сна возникает синергия физиологической и патологической активности: нарастает нейрональная синхронизация, что инициирует возникновение приступов и ИЭА [22]. На общей группе пациентов с ИГЭ было показано, что регистрация ИЭА в ФМС может рассматриваться в качестве одного из предикторов рецидива припадков в постгравидарном периоде [23].

ВЫВОДЫ

Таким образом, выявление идиопатических генерализованных эпилепсий в фазе медленного сна и при активационных пробах является негативным фактором по отношению к возможности достижения немедикаментозной ремиссии, а отмена противо- эпилептических препаратов в этой ситуации может увеличить риск рецидива приступов.