Кининовая система крови как медиатор боли у пациентов с метастатическим поражением костей

гибиторов в плазме крови больных необходимо для оценки влияния брадикинина на развитие болевого синдрома. Исследование компонентов ККС крови поможет с патогенетических позиций оценить систему медиаторов боли и воспаления.

Цель исследования. Изучить показатели ККС и универсальные ингибиторы в динамике паллиативной помощи пациентам с метастатическим поражением скелета.

Материалы и методы. Настоящее исследование основано на изучении результатов исследования ККС и ингибиторов плазмы крови у 70 пациентов с метастатическими литическими очагами в костях, находившихся на лечении в ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения России с 2012 по 2014 гг. Всем пациентам выполняли малоинвазивные оперативные вмешательства, направленные на стабилизацию поражённого костного сегмента. В основной группе стабилизация костных сегментов была дополнена локальным воздействием золедроновой кислоты. Таким образом достигался обезболивающий эффект и улучшалось качество жизни пациентов.

Кинетику ферментов калликреин-кининовой системы (ККС) определяли спектрофотометрически; α -2-макроглобулин ( α 2М) и α -1-протеиназный ингибитор ( α 1ПИ) – методами ИФА на стандартных тест-наборах. Для сравнения использовали плазму крови 39 практически здоровых доноров.

Результаты. В период «до лечения» не выявлено существенных различий в активности ККС, трипсиновых протеиназ и ингибиторов между показателями плазмы крови больных контрольной и основной групп.

До операции активность трипсиновых протеиназ также была существенно повышена, а общая ингибиторная ёмкость крови, напротив, резко снижена у всего контингента больных (р<0,01 во всех случаях). Факт резкого повышения активности калликреина и одновременного снижения активности кининазы в крови у всех больных прямо указывает на увеличение времени существования брадикинина в сосудистом русле, которое в норме не более 20 сек.

В послеоперационном периоде различия между обследованными группами появились уже в 1-е сутки: активность кининазы у больных контрольной группы оставалась на прежнем уровне, а в крови больных основной группы наблюдался прирост на 75,5%, что указывало на ускорение разрушения свободных кининов и что должно было уменьшить их биологические эффекты, в том числе химическое воздействие на ноцирецепторы.

Активность трипсиновых протеиназ в этот срок была выше, чем до лечения, у всех больных (р<0,01). Это могло быть связано непосредственно с проведением хирургического вмешательства, но в основной группе прирост в 1-е сутки был менее выражен (на 36,7%), по сравнению с контрольной.В 1-е сутки установлены также различия в содержании ингибиторов: количество α 1ПИ в плазме крови больных контрольной группы сохранялось на том же уровне, что и до лечения, а α 2М – достоверно снижалось (р<0,01). В плазме крови больных основной группы α 1ПИ увеличился почти в 3 раза, а α 2М – почти в 2 раза. В послегоспитальный период наблюдения обнаруженная динамика сохранялась, разница между группами по исследованным показателям была максимальной через 1 месяц после выписки (р<0,01). Таким образом, для всех больных контрольной группы было характерным сохранение усиленной выработки брадикинина, постепенное нарастание и стабилизация активности протеолиза в течение всего периода наблюдения.

При этом ингибиторная активность не достигала величин, достаточных для эффективного блокирования протеолиза.

Обращает на себя внимание стабильно высокая активность калликреина у всех больных в течение всего периода наблюдения. Однако раннее увеличение активности основных ингибиторов после местного лечении бисфосфонатом могло оказывать решающее влияние на снижение кининогеназной активности и биологические эффекты активно образующегося калликреина, поскольку α 2М ограничивал только его протеолитическую активность, эстеразная активность ферментов определялась и в связанном с α -2М состоянии, что лежит в основе метода определения.

Остальные трипсиновые протеиназы блокировались α 1ПИ полностью, лишаясь всех видов активности, причём у больных основной группы этот процесс был более эффективным (р<0,01).В итоге изучения динамики протеиназ и ингибиторов плазмы крови в госпитальный и послегоспитальный периоды при лечении больных стандартным методом и локальным применением бисфосфонатов главным являлось выявление двух разных типов реагирования ферментных и ингибиторных систем. Фоновые цифры обеих групп не имели существенных различий, а сразу после комплексного лечения, уже в 1 сутки, различия появились и сохранялись в продолжение всего срока наблюдения.

Для всех больных, пролеченных стандартным методом, было характерно постепенное нарастание и сохранение активности ограниченного протеолиза с ограниченной активностью ингибиторов, а в основной группе регистрировали активизацию кининразрушающей и ингибиторной активности в сроки, совпадающие по времени с уменьшением/исчезновением боли. Резюмируя приведенные результаты комплексного клинико-лабораторного исследования следует заключить, что в патогенезе болевого синдрома при остеолитических метастазах задействован, прежде всего, брадикинин, а кининразрушающий фермент кининазу, эндогенный ингибитор α -2М, блокирующий протеолитическую активность калликреина, а также α -1ПИ, связывающий трипсиновые протеиназы, следует считать составляющими ан-тиноцицептивной системы организма на молекулярном уровне. Выводы. 1. При использовании существующих методов стандартной терапии в периферической крови регистрируется прогрессирующая активация процессов ограниченного протеолиза, стабилизируется недостаточность кининразруша-ющих ферментов и ингибиторных белков, что способствует сохранению или возобновлению болевого синдрома, ухудшающего качество жизни пациентов.2. Локальное интраоперационное применение золедроновой кислоты снижает активность трипсиновых протеиназ в циркуляции, восстанавливает активность кининаз, стимулирует эндогенные ингибиторы α 1ПИ и α 2М в течение 6 месяцев, что коррелирует со снижением и/или исчезновением болевого синдрома в 97,5% случаев (r1=0,721; r2=0,893).