Классификация легочных метастазов: возможности применения в клинической практике

Метастазирование – один из видов прогрес‑ сирования злокачественных опухолей, напрямую сказывающийся на общей продолжительности и качестве жизни больных. При гематогенном пути метастазирования первой мишенью диссемина‑ ции процесса является легкое. У трети больных со злокачественными солидными опухолями при динамическом наблюдении после лечения выяв‑ ляют метастазы в легких [1]. В настоящее время ведущей теорией лимфогенного и гематогенного метастазирования онкологического процесса явля‑ ется «каскадная теория», которая показывает, что его распространение является многоступенчатым процессом. Предложенная Лари Нортоном [2]

гипотеза «self‑seeding» (теория самозасева) пред‑ полагает двунаправленность процесса метастази‑ рования, когда после формирования отдаленного метастаза опухолевые клетки могут возвращаться в системный кровоток и колонизировать первичную опухоль. Следовательно, гипотеза позволяет раз‑ делить метастатическое поражение на активность первичного очага, поражение лимфатических коллекторов и количество отдаленных внутриле‑ гочных очагов. В общепринятой классификации метастатического поражения не учитывается по‑ ражение лимфатических узлов. Распространение метастатического процесса на лимфатическую си‑ стему неблагоприятно влияет на общую выживае‑ мость [3–5], а частота поражения внутригрудных лимфатических коллекторов при некоторых видах опухолей составляет до 30 %.

В исследовании проведен анализ общеприня‑ той классификации метастатического поражения легких. Предложена система стадирования на основе количества очагов в легочной паренхиме и поражения лимфатических узлов. Проведен ретро‑ спективный анализ данных подгрупп пациентов с учетом показателя общей выживаемости.

Материал и методы

Проанализированы данные больных, пере‑ несших метастазэктомию легких в МРНЦ им. А.Ф. Цыба и МНИОИ им. П.А. Герцена, согласно общепринятой классификации, предполагающей выделение солитарного, единичных (2–3 очага) и множественных (4 и более) очагов. Эта же когорта пациентов стратифицирована согласно предложен‑ ной нами классификации. Показатели общей вы‑ живаемости рассчитаны методами Kaplan – Meier и Log‑rank тест.

По распространенности первичного процесса в разработанной классификации подгруппы вы‑ деляли следующим образом: T0 – нет рецидива первичной опухоли и внелегочных отдаленных метастазов; T1 – есть рецидив первичной опухоли и/или внелегочные отдаленные метастазы; Ts – обнаружение узла в легочной ткани синхронно с первичной опухолью (это часто вызывает диа‑ гностические сложности в трактовке, поскольку в 37,5 % случаев выявленный солитарный очаг не является метастатическим). В предлагаемой классификации распространение процесса на лимфоколлекторы ранжируется отдельно. Лим‑ фодиссекция является важным прогностическим инструментом при лечении больных с метастати‑ ческим поражением лёгких и лимфоузлов [6, 7]. Мы считаем, что лимфогенное метастазирование (категория N) должно определяться не только с учетом размеров метастаза в лимфатическом узле, а в зависимости от «региона» поражения: N0 – данных за увеличенные лимфоколлекторы нет; N1 – поражение медиастинальных и/или корневых лимфатических узлов с одной стороны;

N2 – билатеральное медиастинальное пораже‑ ние; N3 – поражение внегрудных лимфоузлов. Стоит отметить, что увеличение лимфатических узлов по данным КТ не является абсолютным противопоказанием к хирургическому лечению. Распространенность метастатического поражения по легочной паренхиме вынесена в категорию M. При солитарном поражении хирургическое лечение часто носит лечебно‑диагностический характер, позволяя присвоить категорию Ms. В англоязычной литературе [8] встречается термин «олигометастазы», подразумевающий наличие до 5 метастатических очагов, это соответствует Mо в представленной классификации. Четких критериев количества очагов, ограничивающих показания к хирургическому лечению, нет. В опубликованных работах [9, 10] встречаются данные об удалении более 100 метастатических очагов, но, основыва‑ ясь на опыте нашей клиники, удаление свыше 25 очагов (категория Mm) позволяет увеличить по‑ казатели выживаемости в крайне редких случаях у тщательно отобранных больных, учитывая и другие прогностические факторы (гистогенез пер‑ вичной опухоли, время безрецидивного периода и др.). Количество очагов больше 6, но менее 24 обозначается как ML.

Результаты

Операции по удалению предполагаемых метастазов из легкого/легких выполнены у 568 больных злокачественными опухолями различ‑ ных локализаций, у 72 (12,6 %) из них метастазы по результатам морфологического исследования удаленного материала не подтверждены. В оконча‑ тельный анализ включены 496 больных, которым было выполнено хирургическое лечение на одном из этапов с последующим подтверждением мета‑ статического процесса в легких. Средний возраст пациентов составил 49,2 ± 0,61 года (от 18 до 81), 58,5 % больных женского пола. Одностороннее поражение диагностировано у 399 (80,4 %) пациен‑ тов. Было выполнено 592 операции, приоритет от‑ давали щадящим хирургическим вмешательствам: сублобарная резекция выполнена у 422 (71,3 %), лобэктомия – у 132 (22,3 %), пневмонэктомия – у 20 (3,4 %) больных. Пробные операции выполнены 18 (3,6 %) больным. По поводу рецидивных мета‑ стазов в легком выполнено 63 (10,6 %) операции у 47 больных (9,4 %).

Данные общей выживаемости больных в за‑ висимости от распространенности процесса представлены на рис. 1. Медиана выживаемости составила 22 мес у 104 больных с множественным поражением, 32 мес – у 106 больных с единичными метастазами, 43 мес – при солитарном метастазе (n=286). Пятилетняя выживаемость – 22,9, 30,3 и 41,9 % соответственно (р<0,001).

Медиана выживаемости при поражении внутри‑ грудных лимфатических узлов (без учета количе‑

Рис. 1. Общая выживаемость больных в зависимости от распространенности процесса

Рис. 2. Общая выживаемость больных в зависимости от поражения лимфатических узлов

ства очагов в легочной паренхиме) составила 15 мес, в то время как при интактных лимфатических узлах данный показатель оказался 37 мес (рис. 2). Пятилетняя выживаемость составила 13,6 и 39,4 % соответственно (log‑rank test: р<0,001). Таким образом, наличие пораженных лимфатических узлов ухудшает показатель общей выживаемости пациентов.

В анализ по классификации, учитывающей рас‑ пространение на лимфоколлекторы и уточняющей количественное поражение, было включено 419 больных (табл. 1). Семьдесят семь больных не были включены в анализ по причине выявленного синхронного поражения (Ts) в 72 случаях и вне‑ легочного метастаза на момент операции (T1) в 5 наблюдениях.

Медиана выживаемости пациентов без поражен‑ ных лимфатических узлов составила 58 мес при солитарным очаге (Ms), при олигометастатическом (Mо) поражении – 36 мес, при лимитированном (ML) – 26 мес, при множественном распростране‑ нии (Mm) – 12 мес (рис. 3). При этом пятилетняя выживаемость достигла 49,2 % у пациентов с Ms, ни один из пациентов с распространенностью Mm не пережил пятилетний период. У пациентов с олигометастатическим и лимитированном по‑ ражением показатель пятилетней выживаемости составил 34,9 и 34,3 % соответственно (р<0,001).

При метастатическом поражении лимфати‑ ческих коллекторов медиана выживаемости со‑ ставила 32 мес для больных с солитарным очагом (Ms), при олигометастатическом поражении (Mо) – таблица 1

Распространенность поражения, согласно предлагаемой классификации

Распространенность процесса	M S	M O	M L	M M	Всего
N 0	222	80	33	23	358
N+	22	26	5	8	61
Всего	244	106	38	31	419

Рис. 3. Общая выживаемость больных с интактными лимфатическими коллекторами

Рис. 4. Общая выживаемость больных с пораженными лимфатическими коллекторами

27 мес, при лимитированном (от 6 до 24 очагов, ML) – 12 мес, при множественном (Mm) – 6 мес (р=0,00012) (рис. 4). m

Показатели общей пятилетней выживаемости у пациентов с солитарным и олигометастатическим поражением сходны – 22 % и 23,5 % соответствен‑ но (log‑rank test: p=0,45).

Обсуждение

В настоящее время абсолютным прогностиче‑ ским фактором при хирургическом лечении мета‑ статического процесса, влияющим на показатель прогноза выживаемости у пациентов, является радикальность выполненной операции. Однако общепринятая классификация не учитывает рас‑ таблица 2

Частота поражения лимфатических коллекторов при метастазэктомии легких

Автор, год	Гистогенез первичного очага	Общее число больных	Число больных с поражением лимфоузлов
Saito, 2002 [13]		138*	20 (14,4 %)
Higashiyama, 2003 [14]		100	12 (12 %)
Inoue, 2003 [15]	Колоректальный рак	89	21 (23,6 %)
Iida, 2006 [16]		1889	103 (8,4 %)
Watanabe, 2009 [17]		44*	5 (11,3 %)
Kanzaki, 2011 [11]	Рак почки	48	5 (10,4 %)
Shiono, 2015 [18]	Опухоли головы и шеи	114	30 (26,3 %)
Shiono, 2015 [5]		73**	21 (29 %)
Anraku, 2004 [19]	Рак матки	45*	16 (35,6 %)
Shiono, 2015 [5]		41**	11 (27 %)
Собственные данные	Различный	419	61 (14,5 %)

Примечание: * – включены пациенты, которым выполнялась лимфодиссекция (селективная или систематическая), ** – включены пациенты, которым выполнялась лобэктомия с лимфодиссекцией пространение метастатического поражения на лимфатические коллекторы, хотя по результатам некоторых исследований частота пораженных лим‑ фатических узлов может составлять свыше 30 % [11]. Более подробная статистика представлена в табл. 2.

В исследовании Shiono et al. [5] при анализе 683 пациентов, отобранных из 4363 перенесших метастазэктомию с лимфодиссекцией, показа‑ тели пятилетней выживаемости при интактных лимфатических узлах составили 53,8 %, при их поражении данный показатель достоверно ниже – 39,4 %. В нашем исследовании 5‑летняя выжи‑ ваемость составила 39,4 и 13,6 % соответственно (log‑rank test: р<0,001). Очевидно, что вовлечение лимфатических коллекторов в метастатический процесс является негативным прогностическим фактором. Таким образом, при решении вопроса о хирургическом лечении метастазов необходимо учитывать состояние лимфатических коллекторов. Данная классификация не включает некоторые «онкологические» прогностические факторы, та‑ кие как гистогенез первичного очага, показатель времени безрецидивной выживаемости, размер очагов и т. д. По этой причине результаты нашего исследования отличаются от данных Shiono et al. в связи с более гетерогенным составом групп.