Клиническая эффективность иммуномодуляторов при экомодифицированном хроническом гастродуодените у детей

Наблюдения свидетельствуют, что в последние 10 лет у детей регистрируется увеличение частоты тяжелых форм гастритов и гастродуоденитов, приводящих к развитию язвенной болезни (Вардосанидзе, Данченко, Гаврилова, 2000), множественных эрозий (Комаров и др., 1999; Гуреев и др., 2006) и субатрофии, атрофии гастродуоденальной слизистой оболочки (Вардосанидзе, Данченко, Гаврилова, 2000). Особенность современного периода состоит в усилении повреждающего действия на ор- ганизм агентов внешней среды (стрессовых, химических, физических, техногенных факторов и др.), в нарушении реакции защитных систем и снижении устойчивости организма ребенка к факторам риска для здоровья. Многие ученые рассматривают заболевание, развивающееся на фоне экологического неблагополучия (Национальный доклад…, 2002), как срыв компенсаторно-приспособительных механизмов организма при антигенной перегрузке и с позиции нарушения биологического ритма различных физиологических процессов в организме. Хронический гастродуоденит (ХГД) относится к многофакторным и гетерогенным заболеваниям, обусловленным нарушением основных регулирующих систем организма (нервной, эндокринной и иммунной). Доказано, что в основе экомодифицированно-го ХГД лежат выраженные иммунопатологические реакции, при этом выявляются изменения иммунитета, которые определяют течение, а в ряде случаев и исход заболевания. В современных условиях при лечении ХГД все шире применяются иммуномодулирующие препараты, особенно при проведении эрадикационной терапии (ликопид, лейкоферон, циклоферон), что в условиях дисфункции различных звеньев иммунитета (дефицит гуморальных факторов защиты и фагоцитарного звена) позволяет усилить функциональную активность фагоцита и антиинфекционный, противовоспалительный, репаративный эффект.

В связи с имеющимися нарушениями иммунного гомеостаза при экомодифицированном ХГД актуальным становится применение новых подходов в использовании иммуномодуляторов при хронической гастродуоденальной патологии, особенно не ассоциированной с Нelicobacter рylori инфекцией. Все это послужило основанием для разработки методических подходов в проведении иммунологической коррекции.

Целью исследования явилась оценка эффективности использования иммуномодулирующей терапии при экомодифицированном хроническом гастродуодените у детей, в том числе при различных методах введения лекарственного средства.

Материалы и методы

С целью изучения эффективности применения циклоферона в лечении экологически детерминированных форм хронического гастродуоденита у детей, проживающих на территориях экологического риска, проведенены общеклинические, иммунологические, биохимические и статистические методы исследования. Объектом настоящего исследования являлись дети с хроническими воспалительными заболеваниями гастродуоденальной сферы, проживающие в условиях хронического низкодозового техногенного воздействия (на примере Пермского края). В стационарном отделении Федерального научного центра углубленное обследование прошли 197 детей в возрасте от 5 до 17 лет, проживающих на территории Пермского края. Основной диагноз ХГД, не ассоциированного с Нelicobacter рylori , верифицирован морфогистологическим методом и фиброэзофагогастродуоденоскопией.

Все больные в зависимости от методов лечения были разделены на две группы: основная – 115 детей, получавших на фоне симптоматического лечения антисекреторными (омез), антацидными (вен-тер) и прокинетическими препаратами (мотилиум) оптимизированную схему терапии, в состав которой входил циклоферон в дозе 6–10 мг/кг (в/м и табл.), и группа сравнения – 82 ребенка, получавших только стандартное симптоматическое лечение антисекреторными (омез), антацидными (вентер) и прокинетическими препаратами (мотилиум) и витамины В1 и В6 (по 1,0 мл в/м через день № 10). Общий курс курации в стационаре составил 21 день. Дети были сопоставимы по возрасту и полу. Накопление, первичную обработку, анализ и визуализацию информации проводили с использованием стандартных (SAS V 6.04, STATGRAF и др.) и специально разработанных программных продуктов.

Результаты исследования

Циклоферон (ЦФ) – водорастворимый синтетический аналог природного алкалоида из культуры Citrus grandis – является низкомолекулярным индуктором a-интерферона в организме. Оказывает иммуностимулирующее, противовирусное и противовоспалительное действие. Циклоферон активирует стволовые клетки костного мозга, стимулируя образование гранулоцитов, активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперных и Т-супрессорных клеток, препятствует образованию опухолей за счет активации иммунной системы организма. Циклоферон проявляет высокую эффективность при системных заболеваниях соединительной ткани, подавляя аутоиммунные реакции и оказывая противовоспалительное и анальгезирующее действие, обладает регенерирующим действием на поврежденные ткани и слизистые оболочки, нормализует обменные процессы в клетках. Его высокая биологическая активность сочетается с низкой токсичностью.

Эффективность оптимизированной схемы лечения оценивалась по динамике клиниколабораторных показателей до и после курации детей в основной группе и группе сравнения.

У больных ХГД основной группы, в отличие от группы сравнения, на фоне лечения циклофероном наблюдалась статистически достоверная динамика таких показателей, как MCHC, PDWc, RDWc, доля сегментоядерных нейтрофилов, лимфоцитов, аб- солютное число эозинофилов, СОЭ (табл.).

Показатели гемограммы у больных ХГД до и после лечения циклофероном

Показатели	Основная группа		Группа сравнения		P межгрупповое после лечения
	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
MCHC, пг	355,47 ± 5,78	359,30 ± 19,83	332,00 ± 7,02	346,07 ± 8,19	0,000
PDWc, мкм	36,36 ± 1,58*	35,88 ± 2,50*	44,27 ± 2,16*	43,55 ± 2,03*	0,012
RDWc, мкм	13,15 ± 0,26	12,28 ± 0,61	13,25 ± 0,23	12,96 ± 0,29	0,001
Абс. число эозин., %	201,83 ± 74,81	214,95 ± 126,86	189,80 ± 64,31	194,60 ± 62,18	0,000
Гемоглобин, г/л	135,32 ± 3,23	135,69 ± 3,91	135,89 ± 3,62	133,52 ± 4,29	0,742
Лимфоциты, %	46,60 ± 2,69*	40,77 ± 3,91	43,69 ± 3,95	41,17 ± 3,41	0,032
Сегментоядерные нейтрофилы, %	44,85 ± 2,74*	49,67 ± 3,78	47,30 ± 3,57	49,81 ± 3,43	0,052
СОЭ, мм/ч	7,59 ± 1,03	6,46 ± 1,17	8,89 ± 2,33	6,29 ± 0,87	0,163

* достоверно значимые различия по сравнению с физиологической нормой (р < 0,05).

Отмечалось повышение концентрации гемоглобина (МСНС 355,47 ± 5,78 пг и 359,30 ± 19,83 пг, р < 0,00) в эритроцитах, снижение объема тромбоцитов (PDWc 36,36 ± 1,58 мкм и 35,88 ± 2,50 мкм, р < 0,012; до и после лечения соответственно). Использование ЦФ в комплексной схеме терапии ХГД способствовало уменьшению анизоцитоза тромбоцитов (p = 0,012). На фоне лечения отмечались статистически достоверные изменения в составе лейкоформулы. У больных ХГД основной группы, в отличие от группы сравнения, после терапии циклофероном уменьшились количество лимфоцитов (44,81% и 42,66% соответственно, р < 0,047) и сегментоядерных нейтрофилов (47,75% и 45,69% соответственно, р < 0,047), что свидетельствует о снижении напряженности иммуновоспалительных реакций. Кроме того, наблюдалось повышение процента фагоцитоза (53,80 ± 4,27% против 58,26 ± 6,49%; p < 0,001), а также фагоцитарного индекса в 94,7% случаев. При этом доля детей с низкими показателями фагоцитоза снизилась (р < 0,05). В группе сравнения на фоне стандартного лечения динамики показателей лейкоформулы не зарегистрировано.

В ходе иммуноферментного анализа были выявлены определенные гомеостатические сдвиги как в основной группе, так и в группе сравнения. Использование иммуномодулятора в терапии эко-модифицированного ХГД привело к достоверному снижению сенсибилизации в основной группе – иммуноглобулин Е общий (220,93±0,80% и 190,61±0,90% соответственно; p < 0,00). В то время как в группе сравнения абсолютное число эозинофилов после проведенного курса лечения увеличилось в 1,1 раза, наблюдаемые глубокие иммунные нарушения в основной группе верифицировались в виде увеличения карцинэмбрионально-го антигена (в 63,2% случаев). Во время использования в комплексной терапии циклоферона при экозависимом ХГД отмечалось достоверное снижение данного показателя в 1,3 раза (p < 0,05). В группе сравнения на фоне проводимой терапии содержание карцинэмбрионального антигена увеличилось в 2 раза.

В ходе исследования был проведен анализ изменения гомеостаза при различных путях введения циклоферона (таблетированная и внутримышечная форма – в/м). При в/м введении средняя концентрация гемоглобина внутри эритроцита (MCHC) увеличилась в 1,1 раза (р < 0,001), в то время как при пероральном введении препарата не изменилась. Анизоцитоз тромбоцитов достоверно уменьшился при в/м введении и остался неизменным при поступлении циклоферона через желудочнокишечный тракт. После проведенного курса лечения иммуномодулятором (в/м) достоверно увеличился нейтрофилез (44,85 ± 2,74% и 49,67 ± 3,78%; p < 0,05), в отличие от лечения таблетками (50,58 ± 3,49% и 49,97 ± 3,39%; p = 0,47).

Рассмотрение динамики показателей биохимического анализа крови при различных путях введения циклоферона позволило установить, что показатель АСАТ до начала лечения (в/м) был повышен у 23,1% детей. После проведенного курса иммуномодулятором лишь у 4,2% детей отмечалось повышение трансаминазы. В свою очередь, при пероральном введении количество больных с высоким уровнем АСАТ, наоборот, увеличилось в 2 раза. Динамика показателя антиоксидантной активности плазмы позволила установить, что при в/м введении изначально низкий показатель антиоксидантной активности (АОА), характеризующий истощение антиоксидантной (АО) защиты, после лечения циклофероном в/м нормализовался и увеличился в 1,1 раза. В группе детей, получающих таблетированную форму циклоферона, состояние АОА плазмы характеризовалось как напряженность АО системы и после лечения отмечалась незначительная тенденция к снижению АОА (рис.).

Таким образом, отмечается дифференцированное влияние ЦФ на показатели внутреннего гомеостаза организма. На фоне применения ЦФ у больных с экомодифицированным ХГД происходят изменения в гемограмме, которые выражаются в повышении концентрации гемоглобина, уменьше- нии анизоцитоза тромбоцитов и лимфоцитоза, снижении СОЭ. На фоне оптимизированной схемы лечения, по-видимому, за счет иммуномодулирующего действия циклоферона, отмечается увеличение активно фагоцитирующих клеток, а также усиление фагоцитарной функции нейтрофилов. ЦФ повышает образование активных форм кислорода фагоцитами, способствуя завершенному фагоцитозу.

□ до

□ после

Динамика антиоксидантной активности плазмы при внутримышечном и пероральном введении циклоферона

Исследование различных путей введения цик-лоферона показало преимущество внутримышечного введения препарата в связи с нормализацией иммунологического гомеостаза и более низкую эффективность перорального пути введения иммуномодулятора, так как на фоне воспалительного процесса в желудочно-кишечном тракте лекарство подвергается воздействию многочисленных ферментов, вырабатываемых пищеварительной системой, происходит его биотрансформация и некоторые изменения свойств.

Оптимизированная схема терапии, в состав которой включены препараты, обладающие иммуномодулирующим действием (циклоферон), продемонстрировала более высокую клиническую эффективность в восстановлении гемостаза, купировании воспалительных, иммунных, метаболических нарушений.