«Клинические маски» инфекционного мононуклеоза. Пути терапевтической коррекции

Проблема инфекционного мононуклеоза (ИМ) является одной из самых актуальных в детской инфектологии, что связано с его широкой распространенностью. По данным Госсанэпиднадзора, заболеваемость ИМ в Волгограде составляет 7—8 на 100 тыс. населения. В Российской Федерации этот показатель значительно выше — 37,4 на 100 тыс., причем подавляющим большинством заболевших (до 70 %) являются дети пер- вых 5 лет жизни. Необходимо отметить, что в связи с ограниченным применением лабораторного мониторинга эти цифры не полностью отражают истинную заболеваемость ИМ.

Естественная восприимчивость к Эпштейн-Барр-вирусной инфекции (ВЭБ) высокая, при этом развитие эпидемического процесса происходит в основном за счет стертых и атипичных форм болезни (40—45 %). Распространению инфекции в популяции способствуют скученность, пользование общим бельем, посудой. Заболевание чаще встречается в виде спорадических случаев среди детей дошкольного возраста, организованных в детские коллективы. Сезонность — с выраженным весенним пиком и незначительным увеличением числа случаев в октябре. Характерны эпидемические подъемы каждые 6—7 лет.

В настоящее время ИМ следует считать поли-этиологическим заболеванием.

Согласно МКБ-10 выделяют:

• •    инфекционный мононуклеоз, вызванный гамма-герпетическим вирусом 4-го типа — Эпштейна-Барр (В27.01);

• •    инфекционный мононуклеоз, вызванный герпетическим вирусом 5-го типа — цитомегаловирусный (ЦМВ) мононуклеоз (В27.1);

• •    другой инфекционный мононуклеоз (В27.8);

• •    инфекционный мононуклеоз неуточненый (В27.9).

Заболевание, вызываемое вирусом герпеса человека 6-го и 7-го типов, нередко протекает с симп-томокомплексом инфекционного мононуклеоза.

«Клинические маски» ИМ весьма разнообразны и зависят от возраста заболевших. У детей первых 3 лет жизни — это острое респираторное заболевание с «мононуклеозоподобным синдромом», тогда как у подростков типичная клиническая картина инфекционного мононуклеоза возникает в 40—45 % наблюдений.

В большинстве случаев первичная инфекция характеризуется асимптомной сероконверсией или проявляется легкими катаральными симптомами. У 10—20 % она протекает в виде клинически манифестного ИМ, после которого в дальнейшем в 15— 25 % случаев может отмечаться переход в хроническую форму.

Клинические проявления

Инкубационный период ИМ составляет от двух недель до двух месяцев. Основной симптомокомп-лекс мало зависит от этиологии заболевания. Он включает следующие ведущие симптомы:

• •    лихорадку;

• •    увеличение размеров периферических лимфоузлов, особенно шейной группы;

• •    поражение ротоглотки и носоглотки;

• •    увеличение размеров печени и селезенки;

• •    количественные и качественные изменения мононуклеаров в периферической крови.

Помимо основного синдромокомплекса при инфекционном мононуклеозе могут отмечаться: экзантема, энантема, одутловатость лица, пастозность век, насморк, кашель и др. В большинстве случаев болезнь начинается остро, с подъема температуры тела до высоких цифр. Обычно полная клиническая картина разворачивается к концу первой недели. Наиболее ранними проявлениями являются: повышение температуры тела; припухание шейных лимфатических узлов; наложения на миндалинах; затруднение носового дыхания. К концу первой недели от начала заболевания у большинства больных уже пальпируются увеличенная печень и селезенка, а в крови появляются атипичные мононуклеары.

В отдельных случаях заболевание начинается постепенно. При этом в течение нескольких дней (2—5 суток) отмечается субфебрилитет, общее недомогание, возможны небольшие катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей. У части больных начальная температура тела бывает субфебрильной или даже нормальной и только к концу первой недели становится высокой. В разгаре заболевания она повышается до 39—40 °С, а ее снижение обычно совпадает с улучшением общего состояния и исчезновением других симптомов болезни. Однако у отдельных больных инфекционный мононуклеоз может протекать и при нормальной температуре.

Данные литературы свидетельствуют о возможности рецидивирующего и хронического течения заболевания. Диагноз хронического мононуклеоза и хронической Эпштейна-Барр-вирусной инфекции не идентичны. О хронической инфекции говорят только в том случае, когда у больного не удается выявить начало и предшествующую симптоматику ИМ.

Затяжные и рецидивирующие формы болезни могут наблюдаться после острого инфекционного мононуклеоза, что связано с латентным персистированием вируса в организме с последующей реактивацией. Клинические проявления в течение полугода и более после предшествующей острой инфекции в виде персистирующей или возвратной лихорадки, усталости, фарингита, гепатита, головной боли, депрессии без признаков ревматологических, онкологических и других заболеваний расцениваются как хронический инфекционный мононуклеоз.

Диагностика

Клиническая диагностика ИМ с использованием данных гемограммы не позволяет окончательно верифицировать этиологию заболевания. Для этого в настоящее время применяют иммунохимический (ИФА) и молекулярно-биологические (ПЦР, РТ-ПЦР, гибридизация) методы. Широко использовавшиеся ранее реакции гетероагглютинации — Пауля-Бунне-ля, Гоффа-Бауера, Ловрика-Вольнера — во многом утратили свое значение.

По данным клиники Волгоградской областной детской клинической больницы, этиологическим фактором инфекционного мононуклеоза в Волгоградской области в 85 % случаев выступает вирус герпеса человека 4-го типа (ВЭБ). Вирусы герпеса 5-го (ЦМВ) и 6-го типов являются причиной формирования инфекционного мононуклеоза в качестве моноагентов только у 3,2 и 5,6 % детей соответственно.

При поступлении в стационар ИМ диагностировался на основании клинических данных и специфических изменений в крови, основными из которых были лейкоцитоз (от 10,5 до 26 x 109 в 1 мкл), лимфоцитоз (до 65—80 %) и нейтропения. Атипичные мононуклеа-ры — гематологический маркер инфекции — регистрировали у 87 % больных. Их количество колебалось в широких пределах (от 3 до 68 %), составляя в среднем (14,4 ± 6,5) %. У 42,2 % выявляли тромбоцитопению, у 24,5 % — гипохромную анемию. У 41,5 % отмечали ускоренную скорость оседания эритроцитов (СОЭ), из них у 52 % ее значение превышало 25 мм/ч, составляя в среднем (18 ± 5,5) мм/ч.

Значимых клинических различий между вариантами инфекционного мононуклеоза, обусловленного вирусом герпеса человека 4-го типа и его сочетанием с вирусом герпеса человека 6-го типа, у наблюдаемой группы больных выявлено не было. Инфекционный мононуклеоз, ассоциированный с вирусом герпеса человека 5-го типа, встречался чаще у детей до трех лет (85,7 %) и характеризовался формированием «пакетов» лимфатических узлов в 14,3 % случаев, гепатомегалией — в 78,6 % при минимальной выраженности данного признака. В периферической крови отмечался умеренный лейкоцитоз (от 8 до 20 x 109) лимфоцитарного характера при среднем содержании атипичных мононуклеаров в 2—8 %, что ниже диагностического уровня в 10 % при инфекционном мононуклеозе, вызванном вирусом герпеса 4-го типа.

Микст-инфекция герпесвирусами человека 4-го и 6-го типов обусловливала максимальные лабораторные изменения: лейкоцитоз от 7,2 до 30,2 x 109/л, повышение тимоловой пробы в 77,8 % случаев. У данной категории пациентов эти изменения определяли достоверно более частые клинико-лабораторные признаки поражения печени, сохраняющиеся в течение 2—3 месяцев в периоде реконвалесценции. После купирования острых проявлений инфекционного мононуклеоза в течение 1 месяца отмечалось сохранение симптомов лимфопролиферации при достоверном снижении их частоты спустя 3 месяца и положительной динамике всех клинико-лабораторных показателей только через один год.

Лечение

Терапию ИМ проводят с учетом клинических проявлений, тяжести и периода заболевания. Дети со среднетяжелыми и тяжелыми формами госпитализируются в инфекционный стационар.

Принципами лечения являются комплексный характер, непрерывность, длительность и преемственность лечебных мероприятий на этапах: стационар ^ поликлиника ^ реабилитационный центр с контролем клинико-лабораторных показателей.

Базисная терапия

• •    Всем больным необходим полупостельный режим на весь острый период заболевания.

• •    Диета — богатая белками и витаминами, щадящая, преимущественно молочно-растительная. Пища должна быть механически и термически обработана, исключены жирные, острые, соленые продукты.

Этиотропная терапия

Прежде чем говорить об использовании средств этиотропной терапии при ИМ, будет уместным напомнить цикл развития ВЭБ.

В зависимости от типа жизненного цикла, ДНК вируса может быть представлена в двух формах: линейной и в виде эписомы. Обе эти формы реплицируются в ядре клетки хозяина. При продуктивной (литической) инфекции идет активная репликация ВЭБ с разрушением инфицированной клетки (если вирус ее покидает, ДНК вируса имеет линейную структуру). При цитолитическом цикле развития вирус индуцирует экспрессию как собственных ранних антигенов, так и активацию некоторых генов клетки хозяина, продукты которых участвуют в репликации вируса. Такой тип репликации ВЭБ имеет место при острой и активации хронической инфекции.

Молекулярной основой латентной инфекции является эписома. В этом случае ДНК вируса замкнута в кольцо. Такой тип генома характерен для ВЭБ-инфицированных (ВЭБ+) В-лимфоцитов. Даже при первичном инфицировании вирусом В-лимфоци-тов в них, практически, не развивается литический тип репликации, а изначально ДНК вируса замыкается в эписому и в последующем воспроизводится в таком виде синхронно с пролиферацией инфицированной клетки. Поэтому гибель ВЭБ+ В-лимфоцитов связана не с опосредованным вирусным цитолизом, а с действием факторов противовирусного иммунитета, в первую очередь цитотоксических лимфоцитов.

В настоящее время известно достаточно много лекарственных средств, потенциально активных против ВЭБ. Принципиально все препараты можно разделить на две группы:

• 1)    подавляющие активность ДНК-полимеразы ВЭБ:

• a)    ациклические нуклеозидные аналоги (АНА): ацикловир, валацикловир, ганцикловир, валганцик-ловир, пенцикловир, фамцикловир;

• b)    ациклические нуклеотидные аналоги: адефо-вир, цидофовир;

• c)    производные пирофосфатов: фоскарнет, фос-фоноацетиловая кислота;

• d)    возможно, 4-оксо-дигидрохинолоны;

• 2)    не влияющие на ДНК-полимеразу ВЭБ (механизм их действия до конца неясен):

• a)    марибавир;

• b)    индолокарбазол;

• c)    p-L-5-йододиоксалан урацил и др.

Самыми известными и наиболее часто применяемыми из них являются ациклические нуклеозидные аналоги (АНА). Особенностью их действия является то, что эти препараты представляют собой неактивную форму пролекарства, которая превращается в активную форму путем монофосфорилирования под действием вирусных киназ, а затем под действием уже клеточных («хозяйских») ферментов переходит в трифосфатную форму и нарушает синтез вирусной ДНК. Оказалось, что ВЭБ имеет два фермента, которые потенциально способны вызывать активацию этих нуклеозидных аналогов. Это — ти-мидинкиназа (продукт гена BXLF-1) и протеинкиназа (продукт гена BGLF-4). В отличие от других герпес- вирусов пока неясно, какой из этих ферментов отвечает за монофосфорилирование.

Однако для использования препаратов этого класса с противовирусной целью при ВЭБ это не имеет принципиального значения. Решающим моментом, определяющим возможность их эффективного применения, является то, что они переходят в активную форму только при литическом цикле развития вируса и не образуются при латентном (эписо-мальном). Поэтому ожидать эффекта от противовирусных препаратов с указанным механизмом действия можно только на этапе активной продуктивной вирусной пролиферации.

АНА достоверно не влияют на клиническую симптоматику ИМ и сроки выздоровления. Этот феномен пытаются объяснить несколькими причинами. Во-первых, поздним началом применения АНА из-за длительного инкубационного периода, когда вирус во многом уже перешел в эписомальное состояние. Во-вторых, низкой концентрацией ацикловира и ганцикловира при их приеме внутрь в пораженных тканях. Но, очевидно, главной причиной низкой эффективности АНА при ИМ является то, что большинство клинических симптомов заболевания обусловлено иммуно-патологическими реакциями в отношении ВЭБ+ клеток, в первую очередь, В-лимфоцитов и эпителиоцитов ротоглотки, и тех органов, где они сконцентрированы, а не собственно вирусом.

С другой стороны, если под действием каких-либо факторов удастся перевести вирус из эписо-мального состояния в активную репликативную форму, то есть активировать литический цикл развития, то в этом случае можно ожидать получения клинического эффекта от АНА. Перспективным в этом плане может оказаться применение противовирусных препаратов вместе с иммуномодулирующими и иммунокорригирующими препаратами.

Как показано различными авторами, при легких формах ИМ у больных повышается выработка основного провоспалительного цитокина — α-интер-ферона, достаточная для блокады репродукции вируса. Поэтому назначение интерфероновых препаратов при ИМ не является необходимым. При среднетяжелых и тяжелых формах, сопровождающихся значительной вирусной нагрузкой, синтез провоспа-лительных цитокинов снижается, нарушаются клеточные механизмы противовирусной защиты, поэтому риск перехода ВЭБ-инфекции в хроническую форму возрастает. В таких случаях уже в остром периоде заболевания оправдано назначение препаратов интерферона и его индукторов.

В настоящее время для лечения ИМ у детей применяются генно-инженерные рекомбинантные α-интерфероны ( Виферон , Генферон Лайт , Кипфе-рон и др.) с различными схемами терапии. Генфе-рон Лайт назначается по 125.000 МЕ — детям до 7 лет, по 250.000 МЕ — детям старше 7 лет и взрослым 2 раза в сутки с интервалом 12 часов в течение 5—10 дней.

При затяжном течении ИМ при среднетяжелых и тяжелых формах заболевания используют синтетический низкомолекулярный индуктор синтеза эндогенного интерферона Циклоферон . Препарат рекомендуют назначать детям 4—7 лет по 150 мг, 7—14 лет — по 300 мг, старше 14 лет — по 450 мг однократно на 1, 3, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23 и 26-й дни лечения. Детям от 1 до 4 лет рекомендуется парентеральное введение Циклоферона в дозе 6—10 мг/кг/с. Лечебный эффект усиливается при сочетании с обработкой слизистой оболочки небных миндалинах 5%-м линиментом Циклоферона 2—3 раза в сутки.

В течение последних лет для лечения ВЭБ-ин-фекции рекомендуют применять инозин пранобекс — Изопринозин . Данный препарат подавляет синтез вирусных белков и тормозит репликацию широкого спектра ДНК- и РНК-содержащих вирусов, в том числе вируса Эпштейна-Барр. Препарат разрешен для применения в педиатрической практике у детей с массой тела 15 кг и более.

Изопринозин обладает иммунокорригирующей активностью — модулирует иммунный ответ по клеточному типу, стимулирует продукцию антител, цитокинов, интерферона, повышает функциональную активность макрофагов и нейтрофилов. Он предохраняет пораженные клетки от поствирусного снижения синтеза белка. Изопринозин или Инозин прано-бекс назначается по 50—100 мг/кг/сут. внутрь в 3—4 приема. Курс лечения составляет 10 дней.

Хороший клинико-лабораторный эффект при среднетяжелых и тяжелых формах ИМ описан при назначении Полиоксидония , который имеет также детоксикационные и антиоксидантные свойства. Его назначают из расчета 0,1—0,15 мг/кг в виде ректальных свечей 1 раз в сутки 3 дня подряд, затем через день до 10 раз или парентерально — 1 раз в сутки через 48—72 часа, курсом 5—7 инъекций.

В настоящее время появилась возможность терапии ИМ с использованием Иммуноглобулина человека против вируса Эпштейна-Барра , основным компонентом которого являются специфические IgG. Препарат обладает не только вируснейтрализу-ющим, но и иммуномодулирующим эффектом, повышая неспецифическую резистентность организма. Используют иммуноглобулин у детей старше 3 лет внутримышечно по 3 мл с интервалом 48 часов, курсом в 4—5 введений.

Патогенетическая терапия

Говоря о лечении ИМ, нельзя не остановиться на применении антибиотиков. Часто причиной их назначения служит наличие тонзиллита. Однако тонзиллит при ИМ часто носит «асептический» характер. В этом случае антибиотики не показаны. Их следует назначать только при наличии признаков присоединения бактериальной инфекции. Такими, вероятно, можно считать сохранение в течение 5 и более суток выраженных воспалительных изменений со стороны общего анализа крови у детей с явлениями лакунарной или некротической ангины. В тех случа- ях, когда возникает необходимость в проведении антибактериальной терапии, нельзя назначать препараты группы аминопенициллинов (ампициллин, амоксициллин, амоксиклав) из-за высокого риска развития экзантемы. Следует помнить, что появление сыпи при использовании этих антибиотиков не связано с IgE-зависимой иммунной реакцией, поэтому назначение Н1-блокаторов не имеет ни профилактического, ни лечебного эффекта.

С учетом вероятной флоры (гемофильная палочка, стафилококк, пиогенный стрептококк, реже — грибов рода Кандида), в случае необходимости, следует использовать цефалоспорины 1—3-го поколений, линкосамиды, современные макролиды. Противогрибковые препараты (флуконазол) назначают при подозрении на грибковую этиологию тонзиллита или при выделении грибков при бактериологическом исследовании мазков из зева.

В некоторых случаях явления тонзиллофарин-гита могут быть купированы с помощью Метронидазола . С нашей точки зрения, это может быть целесообразным при наличии некротической ангины или при ангине с гнилостным запахом изо рта, так как в этом случае с большой вероятностью в поражении миндалин участвуют анаэробы. Метронидазол назначают на 7 дней в суточной дозе 25—30 мг/кг в 3 приема.

При наличии ярко выраженного инфекционного токсикоза проводят инфузионную терапию по общим правилам: внутривенно капельно вводят 10%-й раствор глюкозы, реополиглюкин, раствор Рингера общим суточным объемом 1/2—1/3 от физиологической потребностей.

Антигистаминные средства назначаются детям с отягощенным аллергическим фоном. Назначаются препараты первого (Супрастин, Фенистил, Фенкарол, Пипольфен) , и второго (Кларитин, Аллерго-дил, Зиртек, Зодак) поколения. Супрастин назначают внутрь по 5—10 мг 2—3 раза в сутки. Клари-тин можно применять у детей старше 2 лет.

При значительном увеличении печени, появлении желтухи и нарастании уровня аминотрансфераз в крови более чем в 3 раза от нормы терапия моно-нуклеозного гепатита проводится по аналогии с вирусными гепатитами другой этиологии. Назначается постельный режим, диетическое питание — стол № 5 по Певзнеру. Рекомендуется обильное питье с целью дезинтоксикации, а при тяжелом состоянии проводится инфузионная терапия. Предпочтение отдается изотоническому раствору, реамберину и 5%-му раствору глюкозы . Объем внутривенной жидкости составляет от 1/2 до 100 % физиологической потребности в сутки. Обязательным является назначение гепатопротекторов — Эссенциале, Карсила, Хофитола, Галстены . Эссенциале применяется у детей по 1—2 капсулы 3 раза в день во время еды, запивается небольшим количеством воды. Длительность курса лечения зависит от тяжести поражения печени и может доходить до 3 месяцев.

Хороший положительный эффект отмечается при применении энтеросорбентов, таких как Смекта, Полисорб, Фильтрум, Полифепан .

При тяжелой форме ИМ с отеком и обтурацией дыхательных путей, выраженной токсико-аллергической сыпью показаны коротким курсом глюкокортикостероиды (ГКС) — Преднизолон в дозе 2 мг/кг массы тела в сутки. Однако, в более легких случаях, ГКС назначаться не должны, так как ВЭБ является потенциально онкогенным вирусом, а перенесенная ВЭБ-инфекция вызывает разную по продолжительности иммуносупрессию, которая может усугубиться применением гормональных препаратов. Последствий такого взаимодействия нельзя учесть.

Симптоматическая терапия:

• •    Жаропонижающие средства назначаются при повышении температуры выше 38,5 ^оС. Ибупрофен — для детей старше 1 года в разовой дозе 5—10 мг/кг массы 3—4 раза в сутки. Парацетамол (Эфералган, Калпол, Панадол) — 10—15 мг/кг массы 4 раза в сутки с интервалом не менее 4 часов.

При неэффективности оральных антипиретиков в течение 30—40 мин вводится антипиретическая смесь внутримышечно: 50%-й раствор Анальгина детям до года — в дозе 0,01 мл/кг, старше 1 года — 0,1 мл/год жизни; 2,5%-й раствор Пипольфена детям до года в дозе 0,01 мл/кг, старше 1 года — 0,1—0,15 мл/год жизни.

При «белой гипертермии» дополнительно назначают сосудорасширяющие препараты Папаверин или Но-шпу в дозах: до 1 года — 0,1—0,2 мл, старше 1 года — 0,1—0,2 мл/год жизни.

• •    Местные антисептические препараты: полоскание горла растворами Фурациллина, Хлоргексидина, Мирамистина, Хлорофиллипты ; орошение зева спреями Тантум-Верде, Стопангином .

• •    Топические антибактериальные средства в носовые ходы показаны при наслоении вторичной бактериальной инфекции и появлении вязкого, густого белого или зеленого отделяемого из носовых ходов. Биопарокс, Изофра, Полидекса, Ринофлуи-муцин вводятся интраназально 3—4 раза в день.

• •    Орошение носовых ходов солевыми растворами (Аквамарис, Маример, Аквалор Беби) способствует отхождению слизи, уменьшает отечность слизистой оболочки, размягчает и удаляет корочки.

• •    Сосудосуживающие капли в нос — Називин, Виброцил, Ксилен, Адреанол назначаются по 1—2 капли в каждый носовой ход 2—3 раза в сутки в течение 3 дней.

В периоде реконвалесценции рекомендуется прием витаминно-минеральных комплексов — Муль-ти-табса, Вибовита, Санасола, Киндера Биовиталя геля и др.

Таким образом, на современном этапе ИМ у детей может рассматриваться как полиэтиологическое заболевание. Выявленные клинико-лабораторные особенности ИМ в зависимости от его этиологического агента должны способствовать улучшению дифференциальной диагностики этого заболевания. Терапия ИМ должна включать препараты с противовирусной и иммуно- модулирующей активностью, а при необходимости — в сочетании с антибактериальными средствами.