Клинические особенности BRCA-позитивного рака яичников

СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2013. № 6 (60)

Семейный наследственный рак яичников (РЯ) – результат мутаций генов BRCA1 и BRCA2. Каждая седьмая больная РЯ в России – это пациентка с наследственной мутацией в гене BRCA1 [1, 2, 7]. Гены-супрессоры опухолевого роста BRCA1 и BRCA2 участвуют в регуляции пролиферации клеток и репарации молекулы ДНК посредством механизмов гомологичной рекомбинации [9, 10]. Клетки с нарушенной функцией генов BRCA1/2 не способны восстанавливать разрывы двойной цепи ДНК и демонстрируют высокую чувствительность к препаратам платины, точкой приложения которых и является молекула ДНК опухолевых клеток. Таким образом, «недостаточные» функциональные возможности систем репарации в клетке опухоли могут служить поводом для выделения группы пациентов с повышенной чувствительностью к определенной цитостатической терапии. Многочисленные работы убедительно демонстрируют, что у BRCA-позитивных больных РЯ протекал более благоприятно, это, вероятно, связано с сохраняющейся чувствительностью к препаратам платины на протяжении нескольких рецидивов заболевания [3, 4, 8].

Цель исследования – оценить клиническую значимость носительства мутаций в гене BRCA1 в формировании ответа на химиотерапию (ХТ), а также их влияние на продолжительность жизни у больных распространенным РЯ.

Материал и методы

Все больные с распространенным РЯ, наблюдавшиеся в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова (г. Санкт-Петербург) с января 2000 г. по январь 2008 г., были протестированы на носительство 3 мутаций в гене BRCA1. В группу BRCA-позитивного РЯ вошла 21 пациентка с распространенным РЯ, в том числе 17 (81 %) женщин с мутацией BRCA1 5382insC и 4 (19 %) – с мутациями BRCA1 4153delA. Из них 9 (43 %) пациенток имели клинические признаки наследственного рака: 5 (24 %) – отягощенный семейный онкологический анамнез, 4 (19 %) – случаи метахронного первично-множественного рака.

В контрольную группу были включены 42 (1:2) пациентки с ненаследственным распространенным РЯ, сначала по точному совпадению стадии и гистологического типа, затем по соответствию возраста на момент постановки диагноза, объему произведенной первичной циторедукции – известные прогностические факторы для РЯ. Случаи ненаследственного РЯ определяли по следующим критериям: отсут- ствие мутаций в гене BRCA1; отсутствие у больной рака молочной железы (РМЖ) и/или РМЖ и РЯ в семейном анамнезе. Преобладающим гистотипом опухоли у пациенток в обеих группах был серозный рак. Важно отметить, что в настоящее исследование включены 3 (14 %) BRCA-позитивных больных с низкодифференцированной эндометриоидной аденокарциномой; им соответствовали 3 (7 %) случая ненаследственного РЯ с аналогичным гистотипом, 2 (5 %) случая с умеренно дифференцированной и 1 (2 %) случай с высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциномой. У 10 больных в контрольной группе был серозно-папиллярный, светлоклеточный рак, а также смешанные формы опухоли. Одной BRCA-позитивной больной с низкодифференцированным РЯ соответствовало 2 случая ненаследственного РЯ с тем же морфологическим описанием (табл. 1).

Медиана возраста на момент постановки диагноза для BRCA-позитивных больных РЯ составила 51 год (диапазон от 39 до 74 лет) и была близкой к медиане возраста в контрольной группе больных ненаследственным РЯ (медиана – 50 лет, диапазон – от 35 до 72 лет).

Все больные в составе ХТ первой линии как неоадъювантной, так и адъювантной получали препараты платины. Хирургическую стадию определяли по FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) после анализа анамнеза и данных, полученных в ходе операции и патоморфологического исследования. При оценке объема первичной циторедукции за оптимальную операцию принимали ту, при которой максимальные размеры оставшихся опухолевых образований не превышают 1 см; субоптимальной циторедукции соответствовал размер оставшейся опухоли 1–2 см. При размерах оставшихся опухолевых масс более 2 см объем операции считался неоптимальным.

Показатели эффективности лечения устанавливали по Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST). За полный ответ принимали исчезновение всех измеряемых очагов; за неполный ответ – уменьшение на 30 % суммы наибольших диаметров измеряемых очагов; за прогрессирование заболевания – увеличение на 20 % суммы наибольших диаметров измеряемых очагов; стабилизация заболевания определялась как изменения, не соответствующие ни одному из перечисленных выше критериев. Дату рецидива заболевания определяли по первому при- знаку прогрессирования заболевания на основании данных КТ, либо МРТ, либо УЗИ, оцениваемых по шкале RECIST, а также по повышению уровня маркера СА-125.

Статистической обработке подвергались показатели ответа после предоперационной, 1, 2, 3-й линий ХТ ( χ ²), а также безрецидивный период и интервал без лечения после первой, второй, третьей линий

Таблица 1

Показатель	BRCA-позитивный РЯ (n=21)	Ненаследственный РЯ (n=42)
Возраст на момент постановки диагноза, годы
Медиана	51	50
Диапазон	39–74	35–72
Год постановки диагноза
Диапазон	2000–2008	2001–2008
Стадия
IIC	3 (14 %)	6 (14 %)
III	10 (48 %)	21 (50 %)
IV	8 (38 %)	15 (36 %)
Гистологический тип
G3 серозная аденокарцинома	9 (43 %)	18 (43 %)
G2 серозная аденокарцинома	2 (10 %)	4 (9,5 %)
Эндометриоидная аденокарцинома	3 (14 %)	6 (14 %)
Светлоклеточная карцинома	1 (5 %)	2 (5 %)
Серозно-папиллярная аденокарцинома	3 (14 %)	6 (14 %)
Смешанная, преимущественно серозная аденокарцинома	2 (9 %)	4 (9,5 %)
Низкодифференцированная карцинома	1 (5 %)	2 (5 %)
Объем циторедукции
Оптимальныая циторедукция	11 (52 %)	20 (48 %)
Субоптимальная циторедукция	8 (38 %)	17 (40 %)
Неоптимальная циторедукция	2 (10 %)	4 (10 %)
Без операции	–	1 (2 %)
Мутация BRCA1
BRCA1 5382insC	17 (81 %)	–
BRCA1 4153delA	4 (19 %)	–
BRCA1 185delAG	–	–

Таблица 2

Время возникновения рецидива Кол-во пациентов с рецидивом Кол-во пациентов с общим ответом на любую химиотерапию 2-й линии Кол-во пациентов с общим ответом на платиновую химиотерапию 2-й линии BRCA-позитивный РЯ Ненаследственный РЯ BRCA-позитивный РЯ Ненаследственный РЯ BRCA-позитивный РЯ Ненаследственный РЯ <6 мес 4 (19 %) 30 (72 %) 2 (50 %) 1 (3 %) 2 (100 %) 0 (0 %) 6–12 мес 4 (19 %) 6 (14 %) 2 (50 %) 3 (50 %) 2 (67 %) 3 (50 %) 12–24 мес 9 (43 %) 3 (7 %) 6 (67 %) 2 (67 %) 6 (75 %) 2 (67 %) >24 мес 4 (19 %) 3 (7 %) 4 (100 %) 2 (67 %) 4 (100 %) 2 (67 %) характеристика пациенток

общий ответ (полный ответ + частичный ответ) у больных с brCa-позитивным и ненаследственным раком яичников в зависимости от срока рецидива

ХТ (t-критерий, U-критерий), общая выживаемость (метод Каплана–Мейера). Для всех статистических анализов использовался пакет SPSS (версия 13).

Анализ мутаций в гене BRCA1 проводился методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (iCycler iQ5 Real Time Detection System (Bio-Rad)). Учет результатов производился при оценке графиков амплификации и кривых плавления. В качестве источника ДНК использовалась ткань из парафиновых блоков.

Результаты и обсуждение

Предоперационную платиносодержащую ХТ получали 37 % пациенток с BRCA-позитивным РЯ и 63 % – с ненаследственным РЯ. Все BRCA-позитивные пациентки ответили на неоадъювантную ХТ, тогда как в группе ненаследственного РЯ общий ответ был зафиксирован у 36 %, отличия статистически значимы (8/8 (100 %) vs 9/25 (36 %); OR 14,8; 95 % CI 1,78–100; p=0,002). В 12 % случаев ненаследственного РЯ при предоперационной платиносодержащей ХТ наблюдалось увеличение размера опухоли.

В клинической практике выбор терапии рецидивов РЯ основан на том, что общий ответ на повторное применение платиносодержащих программ четко пропорционален длительности без-рецидивного периода: при сроках <6 мес частота объективного ответа составляет около 5 %, при 6–12 мес – 26–30 %, при 12–24 мес – 30–60 %, более 24 мес – 77–80 % [5, 6]. Мы проанализировали частоту ответа на платиносодержащую ХТ при первом рецидиве заболевания в зависимости от срока возникновения рецидива. BRCA-позитивные больные характеризовались более высокой частотой общего ответа даже при сроке <6 мес: у 4 из 21 (19 %) BRCA-позитивные пациенток возникли рецидивы в этом интервале, при этом у двух из них наблюдался полный ответ на ХТ по схеме цисплатин + циклофосфан, а две другие не ответили на монохимиотерапию таксанами. В группе ненаследственного

Таблица 3

Химиотерапия	Ответ на химиотерапию (ПР + ЧР)	р	Отношение шансов для ответа	95 % допустимый интервал
Вторая линия
Любая химиотерапия
BRCA-позитивный РЯ (n=21)	13 (62 %)	0,0041	5,96	1,76–22,50
Ненаследственный РЯ (n=28)	6 (21 %)
Платиносодержащая химиотерапия
BRCA-позитивный РЯ (n=17)	13 (76 %)	>0,0011	12,35	3,02–62,26
Ненаследственный РЯ (n=24)	5 (21 %)
Неплатиновая химиотерапия
BRCA-позитивный РЯ (n=4)	–	–	–	–
Ненаследственный РЯ (n=4)	1 (25 %)
Третья линия
Любая химиотерапия
BRCA-позитивный РЯ (n=16)	3 (19 %)	0,2852	3,46	0,39–74,81
Ненаследственный РЯ (n=16)	1 (6 %)
Платиносодержащая химиотерапия
BRCA-позитивный РЯ (n=8)	1 (12 %)	0,7162	1,71	0,06–8,16
Ненаследственный РЯ (n=13)	1 (8 %)
Неплатиновая химиотерапия
BRCA-позитивный РЯ (n=8)	2 (25 %)	–	–	–
Ненаследственный РЯ (n=3)	–

Примечание: ¹ –критерий ( χ ²), ² – критерий Фишера.

Рис. 1. Общая продолжительность жизни для BRCA-позитивных больных по сравнению с больными ненаследственным РЯ

Рис. 2. Общая продолжительность жизни для BRCA-позитивных больных по сравнению с больными ненаследственным РЯ в группах только с оптимальной циторедукцией

Таблица 4

Интервал без лечения при brCa-позитивном и ненаследственном раке яичников

Интервал без лечения Медиана интервала без лечения, мес Диапазон, мес p (t-критерий) Интервал между 1-й и 2-й линиями химиотерапии Платиносодержащая химиотерапия BRCA-позитивный РЯ (n=21) 15,0 1,0–85,0 0,001 Ненаследственный РЯ (n=42) 3,0 1,0–69,0 Интервал между 2-й и 3-й линиями химиотерапии Любая химиотерапия BRCA-позитивный РЯ (n=15) 11,0 3,5–17,5 0,003 Ненаследственный РЯ (n=23) 1,5 0,2–17,0 Платиносодержащая химиотерапия BRCA-позитивный РЯ (n=13) 11,5 3,5–17,5 0,003 Ненаследственный РЯ (n=19) 1,4 2,0–9,0 Неплатиновая химиотерапия BRCA-позитивный РЯ (n=2) 15,8 10,0–21,5 0,002 Ненаследственный РЯ (n=4) 2,3 1,2–4,5 Интервал между 3-й и 4-й линиями химиотерапии Любая химиотерапия BRCA-позитивный РЯ (n=14) 2,5 1,0–5,0 0,085 Ненаследственный РЯ (n=15) 1,1 0,2–6,5 Платиносодержащая химиотерапия BRCA-позитивный РЯ (n=8) 3,8 1,5–5,0 0,080 Ненаследственный РЯ (n=12) 1,2 0,2–6,5 Неплатиновая химиотерапия BRCA-позитивный РЯ (n=6) 2,0 1,0–3,5 0,090 Ненаследственный РЯ (n=3) 1,0 0,5–1,0 общая частота ответов при рецидивах у больных с brCa-позитивным и ненаследственным раком яичников

РЯ болезнь рецидивировала у 30 из 40 (72 %) больных при сроке <6 мес, при этом общего ответа на платиновую терапию не наблюдалось (табл. 2).

По сравнению с больными контрольной группы BRCA-позитивные больные характеризовались более высокой частотой общего ответа на первую линию платиносодержащей ХТ (81 % vs 33,4 %; OR 8,50; 95 % СI 2,52–34,89; p=0,001), а также на вторую (62 % vs 21.4 %; OR 5,96; 95 % СI 1,76–22,50; p=0,004). После третьей линии ХТ у BRCA-позитивных больных отмечалась выраженная тенденция к улучшению результатов (18,8 % vs 6,2 %; p=0,285) (табл. 3).

Сопоставление эффективности цитостатической терапии только по показателю общего ответа не вполне оправдано. При несомненном выигрыше в частоте общего ответа его продолжительность при последующих рецидивах не отличается от таковой у больных с ненаследственным РЯ. В нашем исследовании уже после второго рецидива заболевания статистически значимой разницы между группами не наблюдается – медиана интервала без лечения после завершения 3-й линии ХТ в группе BRCA-позитивных больных составила 2,5 мес против 1,1 мес (р=0,085) в группе ненаследственного РЯ (табл. 4).

У больных с BRCA1 мутациями, по сравнению с пациентками контрольной группы, наблюдалось статистически значимое улучшение среднего значения безрецидивного периода после ХТ первой линии (20,05 vs 7,21 мес; p=0,005). При анализе в группах сравнения только с оптимальной первичной циторедукцией безрецидивный период достигал больших значений у носительниц мутаций (21,5 vs 9,5 мес; p=0,083), однако значимых различий не было. Оценка выживаемости по методу Каплана–Мейера с момента постановки диагноза выявила статистически значимое улучшение показателей общей продолжительности жизни для больных с BRCA-позитивным РЯ (медиана продолжительности жизни – 9,3 года) по сравнению с больными ненаследственным РЯ (медиана продолжительности жизни – 3,4 года; p=0,001) (рис. 1). Общая продолжительность жизни в группе ненаследственного РЯ с оптимальной первичной циторедукцией была лучше, чем в общей, но в сравнении с BRCA-позитивными пациентками значимых различий не получено (медиана 9,3 vs 5,9 мес; p=0,144) (рис. 2).

Выводы

Все BRCA-позитивные пациентки ответили на неоадъювантную платиносодержащую

ХТ, в то время как в группе ненаследственного РЯ общий ответ был зафиксирован у 36 % (8/8 (100 %) vs 9/25 (36 %); OR 14,8; 95 % CI 1,78–100; p=0,002). В результате анализа групп сравнений, подобранных по гистологическому типу, стадии, возрасту, объему первичной циторедукции, было выявлено, что BRCA-позитивные больные характеризуются более высокой частотой общего ответа (81 % vs 33,4 %; OR 8,50; 95 % СI 2,52–34,89; p=0,001) на первую линию платиносодержащей ХТ и на вторую (62 % vs 21,4 %; OR 5,96; 95 % СI 1,76–22,50; p=0,004). После третьей линии ХТ у BRCA-позитивных больных отмечалась выраженная тенденция к лучшим результатам (18,8 % vs 5,6 %; p=0,233). У больных с BRCA1 мутациями, по сравнению с пациентками контрольной группы, наблюдалось статистически значимое улучшение среднего значения безрецидивного периода после первой линии ХТ (20,05 vs 7,21 мес; p=0,005). Продолжительность жизни у BRCA-позитивных больных составила 9,3 года и была достоверно больше по сравнению с больными с ненаследственным РЯ (медиана 9,3 vs 3,4 года; p=0,001).