Клинические особенности и лечение ангиоматоза Гиппеля-Линдау (цереброретинальный ангиоматоз)

• ¹ Введение. Болезнь Гиппеля–Линдау — муль-тисистемное врожденное заболевание, которое характеризуется образованием доброкачественных сосудистых опухолей в различных органах, наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью. Впервые заболевание описано в 1882 г. В 1904 г. немецкий офтальмолог E. Von Hippel описал множественные ангиоматозные узелки на сетчатке в нескольких поколениях одной семьи, что указывало на наследственный характер заболевания, получившего название «ангиоматоза Гиппеля» [1]. Шведский невропатолог A. Lindau (1926) выявил наличие характерных ангиоматозных узелков в мозжечке, сетчатке и других органах [2].

По данным А. Ф. Бровкиной (2002), цереброрети-нальный ангиоматоз встречается достаточно редко: 1случай на 85000 человек [3].

Долгое время этиология заболевния была неизвестна. В 1993 г. клонирован ген болезни Гиппеля–Линдау (VHL-ген), локализованный в 3р25-3р26 на коротком плече третьей хромосомы. Мутация носит полигенный характер, вызванные мутацией изменения полиморфны. Цереброретинальный анги-

оматоз имеет аутосомно-доминантный тип наследования [4].

Ретинальный ангиоматоз Гиппеля проявляется в любом возрасте, чаще выявляется случайно или в связи с возникновением осложнений. Глазные проявления возникают раньше, чем системные, в 30-50% случаев на двух глазах. Профилактики заболевания не существует [5].

Гемангиобластомы сетчатки — агломерации анастомозирующих между собой капилляров — существуют с рождения. При незначительном росте ангиом клинические проявления отсутствуют. Основной момент, который следует учитывать при проведении лечения ангиоматоза Гиппеля–Линдау, — своевременность. Лечение, проведенное на начальных стадиях заболевания, с учетом локализации гемангиобластом позволяет полностью разрушить их и сохранить зрительные функции.

Впервые лечить ангиоматоз Гиппеля–Линдау начали в 30–40-е гг. ХХ в., применяли радиационные методы лечения, в дальнейшем — диатермокоагуляцию и криотерапию. При отсутствии лечения поражение глаз почти во всех случаях приводит к слепоте.

В настоящее время для разрушения ангиом применяются лазерное воздействие, брахитерапия, витрэктомия при ангиомах большого размера [6].

При наличии гемофтальма, вторичной отслойки сетчатки применяют витрэктомию с полным удалением ангиомы и эндолазеркоагуляцией. При наличии вторичной глаукомы в терминальной стадии заболевания выполняют органосохранное лечение — лазерцикло-фотокоагуляцию, а при невозможности ее выполнения — эвисцероэнуклеацию глазного яблока.

При отсутствии лечения поражение глаз почти во всех случаях приводит к слепоте.

Цель: проанализировать на клинических примерах особенности течения и лечения ангиоматоза Гиппеля–Линдау.

Материал и методы. Проведен ретроспективный анализ историй болезни 9 пациентов (11 глаз) с ангиоматозом Гиппеля–Линдау, из них 6 женщин и 3 мужчины, в возрасте от 15 до 67 лет (Me=58 года; Q25=28 лет; Q75=61 лет). Все больные обратились за офтальмологической помощью впервые в период с 2011 по 2018 г. с жалобами на плавающие точки, пелену перед глазами, постепенное снижение зрения. Сроки наблюдения составили от 6 месяцев до 7 лет (Me=3; Q25=1,5; Q75=5).

Всем пациентам проводилось стандартное офтальмологическое обследование: рефрактометрия, визометрия, пневмотонометрия, тонометрия по Маклакову, компьютерная периметрия, ультразвуковое А- и В-сканирование (Accutome A-scan плюс; Accutome B-scan плюс, США), биомикроскопия, осмотр глазного дна с помощью линзы Гольдмана. Дополнительно проводилась оптическая когерентная томография (ОКТ) высокого разрешения (Optovue RTVue ХR, США), ультразвуковая биомикроскопия (Tomey UD 6000). Пяти пациентам выполнена флюоресцентная ангиография (ФАГ).

Для ангиоматоза Гиппеля характерно наличие клинической триады :

• —    ангиома;

• —    расширенные питающие артериальный и отводящий венозный сосуды;

— субретинальный экссудат.

Диагноз ставится на основании офтальмоскопии, при обнаружении ангиоматозного узла в виде красновато-оранжевой опухоли различных размеров с хорошо дифференцируемыми резко расширенными и извитыми сосудами, вдоль которых офтальмо-скопируются очаги фиброза и геморрагии. Первый признак наличия ангиомы — асимметрия сосудов, отходящих от диска зрительного нерва [7].

Чаще наблюдается эндофитный рост ангиом — внутрь глазного яблока. В редких случаях — экзофитный рост ангиом — в сторону глубоких сосудов сетчатки, с ранним возникновением экссудативной отслойки сетчатки [8].

Морфологическое исследование. При росте ангиомы развиваются артериовенозные шунты, специфические питающие капилляры, дренирующие венулы. Нарушение циркуляции приводит к дилятации и склерозированию крупных питающих сосудов, возникает циркулярный стаз, ишемия, развиваются микроаневризмы, отек, кистозная дегенерация, геморрагии и серозная отслойка сетчатки [9].

Диагностика. Для ранней и дифференциальной диагностики применяют флюоресцентную ангиографию (ФАГ), что позволяет выявить самые начальные изменения капилляров сетчатки в виде формирования телеангиэктазий в пораженной зоне и нежной сети новообразованных сосудов.

На ранних стадиях выявляется экстравазальный выход флюоресцеина (границы просачивания флю- оресцеина превышают границы ангиоматозных разрастаний). Диффузия флюоресцеина за пределы ангиом нарастает по ходу исследования. При росте ангиоматозного узла на ангиограмме дифференцируются микроаневризмы и расширенные капилляры. ФАГ позволяет отличить ярко флюоресцеирующие микроаневризмы от мелких кровоизлияний темного цвета, которые «гасят» флюоресценцию. С помощью ФАГ питающий сосуд можно определить значительно раньше, чем он становится виден офтальмоскопически (дилатация сосуда), появляется укорочение времени циркуляции в питающих артерии и вене. Кроме того, ФАГ позволяет оценить, к какой системе относится сосуд, к артериальной или венозной [10]. Возможно выявление мелких ангиом на периферии глазного дна, которые неразличимы офтальмоскопически.

При выявлении ангиоматоза Гиппеля выполнялось дополнительное обследование, которое должно проводиться регулярно на протяжении всей жизни:

• —    компьютерная томография (КТ) или магниторезонансная томография (МРТ) головного мозга, КТ органов брюшной полости — каждые 3 года;

• —    эхография органов брюшной полости, офтальмологический осмотр, осмотр глазного дна контактной линзой на широкий зрачок, ангиографический контроль, общеклиническое обследование (определение катехоламинов мочи) — ежегодно [11].

Учитывая наследственный характер заболевания, проводили обследование ближайших родственников и детей пациента по похожей схеме:

• —    офтальмологический осмотр с 5 лет, ангиографический контроль с 10 лет, общеклиническое обследование с 10 лет — ежегодно;

— КТ или МРТ головного мозга, КТ органов брюшной полости с 10 лет — каждые 3 года. При проведенном обследовании выявлено наличие начальной IА стадии ангиоматоза Гиппеля — Линдау у одного ребенка.

Для систематизации изменений на глазном дне применялась классификация J. Schlingemann [12]:

• I.    Начальная стадия:

• А)    красное пятно, отсутствуют активные сосуды, при ФАГ — экастравазальный выход флюоресцеина и минимальные питающие сосуды;

• В)    депигментация глазного дна, красный узел с незначительной проминенцией, активные сосуды (расширение и извитость сосудов сетчатки, уравнивание калибра вен и артерий, одновременная пульсация артерии и вены при надавливании на глаз), при ФАГ — экастравазальный выход флюоресцеина и питающие сосуды.

• II.    Развитая стадия:

• —    красный сферический узел с проминенцией, активные сосуды (расширены в 5–10 раз, змеевидно извиты, образуют аневризмы и шаровидные клубочки — ангиомы);

• —    наличие экссудата на ангиоме и в макуле, геморрагии;

• —    профузный выход флюоресцеина, выраженные питающие сосуды.

• III.    Далеко зашедшая стадия:

• —    ангиома со вторичной экссудативной или тракционной отслойкой сетчатки;

• —    вторичная глаукома, увеит, катаракта, гемоф-тальм.

• IV.    Терминальная стадия:

• —    ангиома, тотальная вторичная отслойка сетчатки;

• —    вторичная глаукома, увеит, катаракта, гемоф-тальм;

• —    субатрофия глазного яблока (фтизис).

Статистическая обработка экспериментальных данных осуществлялась с помощью пакета программ Statistica 10.0. Распределение признаков отличалось от нормального (проверяли по критерию Шапиро — Уилка), поэтому использовали непараметрический метод дескриптивной статистики: данные по группе представлены в виде медианы (Me) и 25-го и 75-го процентилей (Q25 и Q75).

Результаты . В результате проведенного обследования у двух пациентов выявлена гиперметропия слабой степени, у семи пациентов миопия от слабой до высокой степени. В одном случае обнаружено повышение ВГД, в остальных случаях ВГД было в пределах нормы.

При осмотре глазного дна в шести случаях установлены изменения в макулярной зоне: отложение твердых экссудатов с различной выраженностью отека, наличие эпиретинального фиброза; в трех случаях отмечалось наличие вторичной отслойки сетчатки; кроме того, у всех пациентов фиксировалось наличие ангиоматозного узла с приводящим и отводящим сосудами.

Острота зрения при обращении составила от 0,01 до 1,0.

Согласно классификации J. Schlingemann:

I В начальная стадия установлена у 4 пациентов (4 глаза), у 3 пациентов изменения были на одном глазу и у 1 пациента изменения на обоих глазах (на втором глазу II стадия).

При офтальмоскопии выявлено наличие ангиома-тозного узла с активными (расширенными) кровеносными сосудами. По данным В-сканирования изменения не выявлены.

При маленьких ангиомах сетчатки (до 2,5 диаметра ДЗН) всем пациентам выполнена:

• 1-м этапом — ограничительная лазерная коагуляция сетчатки вокруг тела опухоли и питающих ее сосудов;

2-м этапом — фокальная лазерная коагуляция, которую проводили в несколько сеансов, чтобы избежать развития вторичной экссудативной отслойки сетчатки.

II развитая стадия установлена у 4 пациентов (4 глаза), из них у 2 больных изменения были на одном глазу и у 2 больных на обоих глазах (у одного пациента на втором глазу — I стадия, у другого III стадия). По данным В-сканирования изменения не выявлены.

При офтальмоскопии обнаружено наличие большого ангиоматозного узла с расширенными и извитыми приводящими и отводящими сосудами, микроаневризмами и геморрагиями.

При ангиомах (2,5–3,5 диаметра ДЗН) всем пациентам выполнена лазерная коагуляция в несколько этапов:

1-й этап: предварительная ограничительная лазерная коагуляция сетчатки вокруг тела опухоли и питающих ее сосудов;

2-й этап: лазерная коагуляция приводящей артериолы до полной облитерации ее сегмента, когда становится невозможным кровоток по сосуду;

3-й этап: коагуляция ангиомы до прекращения перфузии.

Показатели облитерации ангиомы:

— ангиома I начальной стадии — пигментация в зоне коагуляции;

— ангиома II развитой стадии — пигментация, уменьшение выстояния ангиомы при отсутствии экс-травазального выхода флюоресцеина, резорбция макулярного отека (остающийся экстравазальный выход флюоресцеина говорит о наличии ангиоматоз-ной ткани и требует дополнительной лазерной коагуляции).

III далеко зашедшая стадия установлена у 3 пациентов (3 глаза), из них у 2 больных изменения были на одном глазу и у 1 больного изменения на обоих глазах (на втором глазу — II стадия).

При ангиомах (более 3,5–4 диаметра ДЗН) лазерная коагуляция неэффективна, производили удаление ангиом с помощью эндовитреального вмешательства с эндолазерной коагуляцией.

С III далеко зашедшей стадией заболевания у 3 пациентов (4 глаза) выявлены: перифокальная вторичная отслойка сетчатки, наличие большого ангио-матозного узла с геморрагией в стекловидное тело; приводящий и отводящий сосуды расширены и извиты; в стекловидном теле плавающие и фиксированные шварты. Пациентам выполнено эндовитреаль-ное вмешательство с эндолазерной коагуляцией.

У 3 пациентов (3 глаза) выявлены: гемофтальм в стекловидном теле, эпиретинальный фиброз в макуле, большой ангиоматозный узел на периферии, тракционная отслойка сетчатки. Пациентам выполнено эндовитреальное вмешательство, с мембра-нопилингом, пневморетинопексией и эндолазерной коагуляцией.

Из этой группы (3 пациента (3 глаза)) и у 1 пациента со II развитой стадией заболевания, с сопутствующей осложненной катарактой выполнена факоэмуль-сификация и имплантация интраокулярной линзы.

У 1 пациента выявлена вторичная глаукома (гипотензивные препараты не купировали повышение ВГД), выполнена антиглаукоматозная операция.

В 2 случаях отмечалось наличие увеита, которое потребовало проведения противовоспалительного лечения (табл. 1).

С IV терминальной стадией пациентов не наблюдалось.

Таблица 1

Распределение пациентов по стадиям заболевания и наличию сопутствующих заболеваний

Количество глаз	Стадия	Отслойка сетчатки	Гемофтальм	Катаракта	Глаукома	Увеит
4 глаза	I В начальная	-	-	-	-	-
4 глаза	II развитая	-	-	1	-	-
3 глаза	III далеко зашедшая	3	3	3	1	2

Таблица 2

Распределение пациентов по стадиям заболевания и изменение остроты зрения до и после проведенного лечения

Глаза	Vis (острота зрения) с коррекцией		Стадия заболевания
	до лечения	после лечения
1.	0,8	0,8	I
2.	0,8	0,9	I
3.	0,8	0,8	I
4.	1,0	1,0	I
5.	0,6	0,8	II
6.	0,3	0,35	II
7.	0,8	0,9	II
8.	0,6	0,8	II
9.	0,1	0,1	III
10.	0,08	0,1	III
11.	0,02	0,5	III

В результате проведенного лечения у всех пациентов достигнута стабилизация патологического процесса. Проведена деструкция всех сосудистых аномалий. Высокие зрительные функции сохранились в основном у пациентов с I и II стадиями заболевания и у некоторых пациентов с III стадией заболевания. У большинства пациентов с III (далеко зашедшей) стадией на фоне стабилизации патологического процесса (уменьшение или отсутствие увеличения анги-оматозного узла) зрительные функции были снижены. Снижение зрения было обусловлено наличием изменений в макуле (табл. 2).

Обсуждение. В связи с прогрессирующим характером течения болезнь Гиппеля — Линдау представляет постоянную угрозу для пациентов в течение всей жизни. При отсутствии лечения неизбежно прогрессирование изменений на сетчатке, что практически всегда приводит к значительному снижению зрения, возможно к слепоте.

Основная цель проводимого лечения при ангиоматозе сетчатки: предотвратить возможность тяжелых осложнений (вторичная экссудативная отслойка сетчатки, вторичная неоваскулярная глаукома, гемофтальм, увеит) и стабилизировать предметное зрение пациента. Лечение пациентов с болезнью Гиппеля — Линдау необходимо начинать как можно раньше, так как деструкция ангиоматозного узла большого размера малоэффективна [13]. На основании нашего исследования выявлено, что проведение своевременного лечения ангиоматоза Гиппеля — Линдау у пациентов на ранних стадиях позволяет сохранить высокие зрительные функции и предотвратить переход заболевания в далеко зашедшую стадию с предупреждением развития тяжелых осложнений ангиоматоза.

При ангиомах большого размера основная цель проводимого лечения: достигнуть стабилизации патологического процесса (уменьшения или отсутствия увеличения ангиоматозного узла). На основании нашего исследования выявлено, что проведение своевременного лечения ангиоматоза Гиппеля-Линдау у пациентов на поздних, далеко зашедших стадиях, приводящих часто к слепоте и даже потере глаза, позволяет сохранить зрительные функции и стабилизировать патологический процесс. Для достиже- ния этой цели необходимо проведение комплексного многоэтапного хирургического лечения.

Пациентам с болезнью Гиппеля–Линдау для профилактики снижения риска геморрагической активности, предупреждения гемофтальма необходимо контролировать уровень артериального давления, избегать гипертонических кризов и применять сосудорасширяющие препараты.

Выводы:

• 1.    Проанализированы на клинических примерах особенности течения и лечения ангиоматоза Гиппеля–Линдау. При проведении своевременного лечения ангиоматоза Гиппеля–Линдау у пациентов на ранних стадиях удается сохранить высокие зрительные функции и предотвратить переход заболевания в далеко зашедшую стадию с развитием тяжелых осложнений (экссудативная отслойка сетчатки, неоваскулярная глаукома, гемофтальм, увеит).

• 2.    На поздних стадиях заболевания, без своевременно проведенного лечения, возможно сохранить зрительные функции и стабилизировать патологический процесс при проведении комплексного хирургического лечения.

• 3.    Рекомендовано контролировать уровень артериального давления для профилактики осложнений (кровоизлияний).

• 4.    При динамическом наблюдении пациентов с ангиоматозом Гиппеля–Линдау для выявления возможных признаков аномалии сосудов и своевременного проведения лечения необходимо тщательно осматривать парный глаз для исключения заболевания.

• 5.    Обследование пациента должно проводиться регулярно на протяжении всей жизни.

• 6.    Учитывая наследственный характер заболевания, ближайших родственников и детей пациента необходимо обследовать так же регулярно на протяжении всей жизни.