Клинические признаки ламин-позитивного фенотипа дилатационной кардиомиопатии

Ламиновый генотип дилатационной кардиомиопатии (ДКМП), детерминированной мутациями в гене ламина A/C (LMNA), ассоциируется с высоким риском внезапной сердечной смерти (ВСС) даже при отсутствии значительной дилатации камер сердца и левожелудочковой систолической дисфункции. Целью настоящего исследования явилось изучение клинических признаков ламин-ассоциированного фенотипа ДКМП и определение предикторов, позволяющих выделить группу пациентов для обязательного генетического скрининга LMNA и раннего прогнозирования неблагоприятных тахиаритмических событий.

Материал и методы:

В исследование включили 165 пациентов с верифицированной ДКМП (возраст 49,2±11,5 лет; 13581,8% мужчин; ФК NYHA 2,67±0,45; ФВЛЖ 26,7±10,1%; период наблюдения 39,7±12,4 мес). Всем пациентам были проведены клинико-инструментальные исследования: физикальное обследование и изучение семейного анамнеза; ЭхоКГ; суточное холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ; СпироВЭП; 7 мин регистрация ЭКГ-12 (Интекард-7, РБ) - 2 минуты с физической нагрузкой мощностью 25 Ватт и 5 мин в покое - с идентификацией турбулентности сердечного ритма (ТСР) и микровольтной альтернации Т-волны (мАТВ). Всем пациентам дополнительно проведены: нейромышечное исследование, генетический скрининг c секвенированиеv гена ламина А/C (LMNA) и определение уровня сывороточной креатинфосфокиназы (КФК).

Результаты:

У 45 (27,3%) пациентов в гене LMNA выявлены изменения: 81 нуклеотидная замена (SNPs и миссенс-мутации); 16 (9,69 %) носителей имели множественные изменения - две и более замены. В результате проведенного корреляционного анализа выявлены значимые положительные корреляции между ламин-позитивным генотипом и клиническими фенотипическими признаками ДКМП: дефекты LMNA (миссенс-мутации 1, 3, 5 и 9 экзонов) коррелировали с положительным тестом мАТВ (коэффициент корреляции Спирмена для теста мАТВ -% патологического показателя мАТВ: r=0,58; р<0,005; максимальное значение мАТВ: r=0,41; р<0,01), повышенным уровнем КФК (r=0,53; р<0,005), шириной комплекса QRS (r=0,43; р<0,01), АВ-блокадой 1-3 ст. (интервал PR: r=0,74; p<0,0001) и устойчивой ЖТ (уЖТ: r=0,57; р<0,005). Желудочковые тахиаритмии (устойчивые и неустойчивые ЖТ) коррелировали с патологической ТСР (начало турбулентности ТО: r=0,52; р<0,005), QT интервалом (r=0,43; р<0,01) и позитивной мАТВ (% патологической мАТВ≥46 мкВ: r=0,57; р<0,005). Положительная корреляция выявлена также между гипертрабекулярным строением ЛЖ, продольной деформацией (GLS) ЛЖ, наклоном ТСР (TS) и устойчивыми пароксизмами ЖТ (r>0,49; р<0,005), а также с изменениями в 10 экзоне гена ламина (нуклеотидные замены с.1698С>T, rs4641СТ: r=0,55; р<0,001). Различия по частоте выявления АВ-блокады (1-3 ст.), пароксизмальной ЖТ, повышенного уровня КФК и скелетно-мышечных расстройств в группах LMNA-позитивных (n=45) и LMNA-негативных пациентов (n=120) с ДКМП статистически значимо различались по корректированному критерию χ2 (р< 0,003) и по точному одностороннему методу Фишера (р < 0,002). По частоте диагностики дефектов межжелудочкового проведения (ПБЛНПГ и ПБПНПГ) и фибрилляции предсердий, анализируемые группы значимо не различались (по критерию χ2 и по точному тесту Фишера, р > 0,052). Для определения независимых клинических предикторов ламин-позитивной ДКМП проведен многофакторный ROC анализ количественных фенотипических признаков с построением ROC (receiver-operating characteristic curve) кривых. В результате ROC анализа определены независимые ЭКГ предикторы и точки отсечения их значений (АВ-блокада - удлинение PR интервала ≥215 мс: AUC 0.987, 95% ДИ 0.973 - 0.999, р=0.0001, чувствительность 95%, специфичность 95%; патологический тест мАТВ (≥ 25 % мАТВ ≥46 мкВ): AUC 0.775, 95% ДИ 0.701 -0.848, р=0.0001; и ширина QRS комплекса ≥122 мс: AUC 0.773, 95% ДИ 0.689 - 0.857, р=0.0001) с приоритетной значимостью в прогностической оценке LMNA-позитивного фенотипа по сравнению с биохимическим КФК-тестом (уровень КФК: AUC 0.671, 95% ДИ 0.548 - 0.793, р = 0.009; чувствительность 65%, специфичность 69%). В качестве первичных конечных точек в модель многофакторной регрессии Кокса (модель пропорциональности рисков) были приняты: устойчивая желудочковая тахикардия (уЖТ) иили фибрилляция желудочков (ФЖ), документированная ВСС. В результате анализа выявлены два независимых предиктора жизнеопасных ЖТА: неустойчивая ЖТ (≥5 комплексов с ЧСС ≥150 уд. в мин: HR 3.24; 95% ДИ: 1.29 - 9.25; р=0.007) и изменения в гене LMNA (миссенс-му-тации иили rs4641, с.1698С>T: HR 2.01; 95% ДИ: 1.02 - 4.32; p = 0.032).

Заключение:

Полученные нами данные подтверждают стратегическую важность генетического поиска мутаций LMNA у пациентов с признаками ламин-позитивной ДКМП для раннего прогнозирования неблагоприятных тахиаритмических событий и, с учетом выявленных предикторов (в результате регрессионного анализа Кокса кумулятивный эффект 2-х факторов, нЖТ и LMNA-позитивности, составил HR 5.23; 95 % ДИ 1.45-16.9; р=0.013), своевременного отбора потенциальных кандидатов для первичной профилактики ВСС – имплантации кардиовер-тер-дефибриллятора.