Клинические варианты метаболического синдрома у больных раком эндометрия

Рак эндометрия (РЭ) является шестым наиболее распространенным раком у женщин во всем мире [1]. По предварительной оценке American Cancer Society, в США на 2019 г. будет диагностировано 61 880 случаев РЭ, при этом смертность составит 12 160 [2, 3]. Удельный вес больных РЭ на ранних стадиях составляет 67 %. Общая выживаемость больных РЭ является относительно высокой преимущественно в развитых странах [1]. Ожирение связано с более ранним возрастом при постановке диагноза и с эндометриоидным типом РЭ. Подобные ассоциации не наблюдаются при неэндометриоидном раке в связи с разными путями онкогенеза [4]. Потенциальная биологическая связь между РЭ и метаболическим синдромом (МС) изучена не полностью. Известно, что посредниками для этой ассоциации являются гиперинсулинемия, гипергликемия, инсулиноподобные факторы роста и адипоцитокины [5].

Эпидемиологические исследования выявили зависимость между риском развития РЭ и отдельными компонентами MС, в том числе с ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, гипертонией и инсулинорезистентностью [6–8]. Однако до сих не ясно, риск развития РЭ больше связан с полным МС или с суммой отдельных его компонентов. Учитывая высокую распространенность отдельных компонентов МС в человеческой популяции, подразумевается, что большое число пациентов, особенно пожилого возраста, может иметь один или несколько компонентов МС на момент установки диагноза РЭ. Кроме того, большинство основных компонентов синдрома индивидуально связаны с риском развития РЭ. По результатам метаанализа [9] установлено, что РЭ больше связан с ожирением, чем с другими компонентами МС. Это подтверждается данными о высокой частоте РЭ в сочетании с ожирением, достигающей 40 % [10].

Цель исследования – выявить клинико-морфологические особенности рака эндометрия в зависимости от варианта метаболического синдрома: 3-, 4- и 5-компонентного.

Материал и методы

В исследование были включены 60 больных с морфологически верифицированным эндометриоидным РЭ I–II (T1–3aN0–1M0) стадии (табл. 1), которым проведен стандартный объем обследования. Во всех случаях было проведено оперативное лечение в объеме тотальной гистерэктомии с билатеральной сальпингоовариоэктомией и тазовая лимфодиссекция с гистологическим исследованием лимфоузлов. Стадия рака тела матки определялась в соответствии с международной классификацией FIGO (2009 г.) и TNM (UICC, 7-й пересмотр, 2010 г.).

Все больные в зависимости от наличия метаболического синдрома или метаболических нарушений были разделены на три группы: первая группа – 32 (53,3 %) больные РЭ с МС, средний возраст – 61,0 ± 2,1 года; вторая группа – 9 (11,9 %) больных РЭ с ожирением или избыточной массой тела (ОИТ) в сочетании с одним дополнительным критерием, характерным для МС: нарушения липидного, углеводного обмена или заболевания сердечно-сосудистой системы, средний возраст – 55,5 ± 1,63 года; третья группа – 28 (35,4 %) больных РЭ без МС, средний возраст – 58,3 ± 2,1 года.

Критериями включения в группу с МС, согласно рекомендациям International Diabetes Federation (2005), являлись наличие абдоминального типа ожирения (окружность талии более 80 см для женщин европеоидной расы) в сочетании как минимум с двумя из четырех дополнительных критериев: повышение ТГ более 1,7 ммоль/л или проводимое ранее лечение дислипидемии; снижение холестерола – липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) менее

Таблица 1

Параметры	Ожирение/ИМТ	Группы больных MС	Без MС	p
Возраст, лет	55,5 ± 1,63	61,0 ± 1,78	58,3 ± 2,10	0,048
FIGO стадия
IA	7 (77,7 %)	24 (75 %)	14 (82,3 %)
IB	1 (11,1 %)	6 (18,7 %)	1 (5,8 %)	>0,05
II	1 (11,1 %)	2 (6,25 %)	2 (11,7 %)
Степень дифференцировки
G1	2 (22,2 %)	2 (6,25 %)	3 (17,6 %)	>0,05
G2	4 (44,4 %)	23 (71,8 %)	8 (47 %)
G3	3 (33,3%)	7 (21,8 %)	6 (35,2 %)
Цервикальная инвазия:
Есть	-	3 (9,37 %)	1 (5,8 %)	>0,05
Нет	9 (100 %)	29 (90,6 %)	16 (94,1 %)

Таблица 2

Клинико-морфологические параметры больных рЭ в зависимости от варианта МС

Параметры	MС3	Группы больных		р
		MС4	MС5
Возраст, лет	63,1 ± 2,40	62,9 ± 3,11	56,0 ± 2,80	>0,05
Стадия FIGO
IA	8 (72,7 %)	9 (69,2 %)	7 (77,7 %)
IB	2 (18,1 %)	2 (15,3 %)	2 (22,2 %)	>0,05
II	1 (9,09 %)	2 (15,3 %)	-
Степень дифференцировки
G1	1 (9,09 %)	-	-
G2	8 (72,7 %)	6 (46,1 %)	9 (100 %)	0,034
G3	2 (18,1 %)	7 (46,1 %)	-
Цервикальная инвазия
Есть	1 (9,09 %)	2 (15,3 %)	-	>0,05
Нет	10 (90,9 %)	11 (84,6 %)	9 (100 %)

Клинико-морфологическая характеристика больных

1,29 ммоль/л; повышение артериального давления (систолического более 130 мм рт. ст., диастолического более 85 мм рт.ст. или проводимая терапия артериальной гипертензии); повышение глюкозы крови натощак более 5,6 ммоль/л, нарушение толерантности к глюкозе, выявленный сахарный диабет 2-го типа. Критерии исключения: выраженная анемия, лейкопения, тромбоцитопения, сепсис, кахексия, тяжелая сопутствующая патология, больные РЭ при наличии отдаленных метастазов.

Всем больным проведено исследование антропометрических показателей: измерение роста, веса, окружности талии и окружности бедер с подсчетом индекса массы тела по формуле: ИМТ=масса тела (кг)/рост (м2). Были проведены общеклинические исследования (общий и биохимический анализ крови, липидный спектр, общий анализ мочи, коагулограмма; осмотр в зеркалах, бимануальный осмотр), УЗИ органов малого таза, печени, почек, забрюшинных лимфоузлов на аппарате СоникМед 90 (Еsoate, Италия-Россия), МРТ органов малого таза с контрастированием, рентгенография органов грудной клетки, ректороманоскопия. Оценка со- стояния углеводного и липидного обмена включала исследование уровня глюкозы глюкозооксидазным методом, ХС ЛПВП и триглицеридов (ТГ) с использованием реактивов фирмы Human (Германия) и ThermoScientific (Финляндия).

Статистическую обработку результатов выполняли при помощи пакета программ Statistica 10.0. Количественные данные представлены в виде М ± m или Ме (25–75 %), где М – среднее выборочное; m – ошибка среднего. Статистическую значимость различий для 2 групп проверяли при помощи U-критерия Манна – Уитни (в случае независимых совокупностей) и критерия Краскела – Уоллиса для 3 и более групп. Для сравнения частот бинарного признака в 2 независимых группах использовался коэффициент Phi (таблица 2×2), для анализа 3 и более признаков – частотный калькулятор Vassarstats: websiteforstatisticalcomputation (http://vassarstats. net/). Прогностическую значимость признаков в отношении безрецидивной и общей выживаемости рассчитывали при помощи критерия Вилкоксона – Гехана, кумулятивную долю выживших – по методу Каплана – Майера.

Таблица 3

Однофакторный анализ прогностической значимости в отношении безрецидивной выживаемости

Факторы	N	3-летняя безрецидивная	р	3-летняя общая
		выживаемость		выживаемость

	< 24	22
ИМТ			0,48	0,42
	>24	68
Метаболические	МС	55		0,47
	ИМТ	16	0,045
нарушения	Без МС*	18
	МС3	23
Варианты МС	МС4	17	0,45	0,79
	МС5	13
Артериальное	<130/80	18	0,77	0,67
давление, мм рт. ст.	≥130/80	72
СД 2-го типа	Нет	53	0,89	0,49
	Есть	34
Триглицериды,	> 1,7	43	0,03	0,25
ммоль/л	<1,7**	19
Холестерин, ммоль/л	<5,2 >5,2	34 26	1,00	0,69
Глюкоза плазмы крови	<5,6***	55	0,048	0,13
натощак, ммоль/л	>5,6	32
ХС ЛПВП, ммоль/л	>1,29	52	0,98	0,46
	<1,29	20
Дифференцировка	G1 G2	10 56	0,31	0,89
опухоли	G3	21

Примечания: N – количество больных; * – различия значимы между группами больных РЭ без МС и РЭ с МС и ИМТ; ** – различия значимы между группами больных РЭ с уровнем ТГ<1,7 и РЭ с уровнем ТГ>1,7; *** – различия значимы между группами больных РЭ с уровнем глюкозы <5,6 и РЭ с уровнем глюкозы >5,6.

Результаты

Согласно критериям Международной федерации диабета (IDF, 2005 г.) у 53,3 % больных РЭ был выявлен МС. При этом I стадия РЭ наблюдалась в 93,7 %, (IA – в 75 %, IB – в 18,7 %), II стадия – в 6,3 % случаев. Доля больных РЭ с ОИТ составила 11,9 %, больных с РЭ без МС – 35,4 %. Помимо возраста и стадии заболевания, у данных больных проводилась оценка степени дифференцировки опухоли и цервикальной инвазии. Статистически значимые различия наблюдались только в отношении возраста (табл. 1).

Анализ структурных особенностей МС у больных РЭ показал, что у 11 (18,3 %) пациенток наблюдался 3-компонентный МС, у 13 (20,6 %) – 4-компонентный МС, у 9 (15 %) – 5-компонентный МС. Наиболее распространенным вариантом была 4-компонентная форма синдрома. Наиболее часто встречающимися компонентами МС были абдоминальное ожирение – у 32 (100 %), артериальная гипертензия – у 30 (93,7 %) и снижение ХС ЛПВП – у 27 (81,2 %) больных (рис. 1). Проведенный анализ вариантов МС у больных РЭ в зависимости от возраста, стадии заболевания, степени дифференцировки опухоли и цервикальной инвазии показал, что статистически значимые различия наблюдались только в отношении степени дифференцировки опухоли (р<0,05). При наличии МС степень дифференцировки опухоли возрастает (табл. 2).

При однофакторном анализе прогностических параметров в отношении показателей 3-летней выживаемости установлено, что значимыми факторами, влияющими на 3-летнюю безрецидивную

Рис. 1. Частота встречаемости основных компонентов МС у больных РЭ

Безрецидивная выживаемость (Kaplan-Meier) • полная - цензурированные

О 10      20      30      40      50      60      70      80

Время, мес. триглицериды > 1,7 ммоль/л триглицериды <1,7 ммоль/л

выживаемость, явились отсутствие МС, уровень ТГ<1,7 ммоль/л и уровень глюкозы <5,6 ммоль/л (табл. 3). При наличии МС у больных РЭ 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 75 %, при отсутствии МС – 90 %, при наличии ИМТ – 100 %. При анализе уровней ТГ выявлено, что 3-летняя безрецидивная выживаемость при ТГ≥1,7 ммоль/л составила 65 %, при ТГ<1,7 ммоль/л – 95 %. При анализе уровней глюкозы отмечено, что 3-летняя безрецидивная выживаемость при уровне глюкозы ≥5,6 ммоль/л составила 62 %, при уровне глюкозы <5,6 ммоль/л – 90 %. На общую выживаемость не повлиял ни один из рассматриваемых факторов (рис. 2).

Обсуждение

Проведенное исследование подтверждает гипотезу о взаимосвязи РЭ и МС как единого синдрома, так и его отдельных компонентов. Выявлена тенденция увеличения возраста больных РЭ на фоне МС, что отмечено и в других исследованиях [11].

Рис. 2. Однофакторный анализ прогностической значимости ассоциированных с МС параметров в отношении безрецидивной выживаемости: А) показатели 3-летней безрецидивной выживаемости больных РЭ в зависимости от наличия МС;

Б) показатели 3-летней безрецидивной выживаемости больных РЭ в зависимости от уровня ТГ;

• В)    Показатели 3-летней безрецидивной выживаемости больных РЭ в зависимости от уровня глюкозы.

Примечание: * – различия между группами больных РЭ без МС и РЭ на фоне МС и ИМТ статистически значимы (p<0,05)

По данным литературы, в качестве этиопатоге-нетических факторов РЭ, а также других гормонозависимых опухолей женской репродуктивной системы рассматривают особенности рецепции и метаболизма эстрогенов, экспрессии транскрипционных и ростовых факторов, особенности функционирования важнейших протеолитических внутриклеточных систем и внеклеточных протеаз [12].

Ранее проведенные исследования показали, что одним из возможных путей влияния МС на опухолевые клетки может являться система инсулиноподобных факторов роста (системаIGFs), включающая инсулиноподобные факторы роста (IGF-I, IGF-II), шесть связывающих инсулиноподобные факторы роста белков (IGFBPs) и тирозинкиназный рецептор инсулиноподобного фактора роста IGF-RI [13]. В отношении экспрессии ростовых факторов наиболее значимые изменения имели уровни сывороточного и тканевого уровней лептина и адипонектина и их рецепторов (Ob-Ra,

Ob-Rb, AdipoR1, AdipoR2) у больных с МС [14]. Уровень sOb-R сыворотки крови у больных РЭ с МС явился прогностически значимым показателем в отношении безрецидивной выживаемости [15]. Оценка липидного обмена показала, что уровни общего холестерина и ХС ЛПВП у больных РЭ на фоне МС в среднем не превышали верхнюю границу нормы, что также отмечено в ранее проведенных исследованиях [15]. Содержание ТГ у больных РЭ на фоне МС превышало пороговые значения и ассоциировалось с более низкой безрецидивной выживаемостью. Оценка уровня глюкозы плазмы натощак также показала превышение пороговых значений, что оказало существенное влияние на безрецидивную выживаемость больных, аналогичные данные были получены в исследовании И.М. Коваленко и соавт. [16]. Анализ морфологических особенностей РЭ на фоне МС показал, что умеренная степень дифференцировки наблюдалась в 71,8 % случаев, глубина инвазии до ½ миометрия – в 65,3 %, что согласуется с данными A. Tawfik et al. [17], однако подобные результаты наблюдались у больных РЭ без МС.

Проведенные исследования свидетельствуют о целесообразности мониторинга состояния жировой ткани и устранения ее гиперплазии не только с целью лечения нарушений фертильности