Клинический случай комбинированного злокачественного новообразования шейки матки: нейроэндокринная карцинома и плоскоклеточный рак

Нейроэндокринная карцинома относится к крайне агрессивным злокачественным новообразованиями и крайне редко встречается в органах женской половой системы. Данные карциномы имеют нейроэктодермальное происхождение и демонстрируют иммуногистохимический профиль, соответствующий эндокринным железистым клеткам [1]. Среди нейроэндокринных карцином выделяют мелкоклеточный, крупноклеточный и смешанный с другими высокозлокачественными типами рак. В подавляющем большинстве случаев нейроэндокринные карциномы являются самостоятельными злокачественными новообразованиями, и гораздо реже они сочетаются с другими вариантами карцином [2]. Чаще встречается сочетание нейроэндокринной карциномы с аденокарциномой, реже – с плоскоклеточной карциномой. В литературе встречаются описания единичных случаев сочетанной карциномы – плоскоклеточной и нейроэндокринной [3, 4].

Одним из основных предполагаемых этиологических факторов нейроэндокринных и плоскоклеточных новообразований шейки матки является инфекция, вызванная вирусом папилломы человека (ВПЧ), в первую очередь ВПЧ 18 и ВПЧ 16 [7, 10]. Исследование, проведённое Philip E. Castle и соавт., показало, что результат обследования на предмет наличия ВПЧ был положительным у 85% пациентов с крупноклеточной нейроэндокринной карциномой шейки матки и у 88% пациентов при плоскоклеточном раке шейки матки. Вклад ВПЧ в развитие кар- цином шейки матки связан со способностью к трансформации генов и синтезом онкопротеинов E1, E2, E6, E7 и E5 и их взаимодействием с различными клеточными белками. Это влияет на регуляцию клеточных сигнальных путей, участвующих в пролиферации клеток, апоптозе и репарации ДНК [11, 12]. Многие исследования подтверждают тот факт, что большинство случаев карцином шейки матки можно предотвратить с помощью доступных в настоящее время профилактических вакцин против ВПЧ [8, 13].

Клиническими проявлениями как плоскоклеточных, так и нейроэндокринных новообразований шейки матки являются вагинальное кровотечение, возникновение болей внизу живота, но также возможно бессимптомное течение заболевания. Некоторые авторы утверждают, что нейроэндокринные новообразования шейки матки могут проявляться паранеопластическим синдромом и включать в себя гиперкальциемию, синдром Кушинга, судороги и синдром неадекватной секреции антидиуретиче-ских гормонов (синдром Пархона) [7, 14–16]. При осмотре в зеркалах можно выявить бочкообразное изменение шейки матки, возможна визуализация новообразования.

Морфологические изменения сочетанной нейроэндокринной и плоскоклеточной карциномы достаточно сложны. Нейроэндокринный компонент представлен однородной популяцией плотно упакованных мелких клеток с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, скудной цитоплазмой и круглыми, либо эллиптическими гиперх-ромными ядрами. В клетках опухоли определяются частые митотические фигуры [17, 18]. Для данного компонента наиболее характерен диффузный тип роста, однако могут также встречаться гнездный, трабекулярный, псевдогландулярный и другие паттерны [19]. В компоненте плоскоклеточной карциномы преобладают группы эпителиальных клеток, которые имеют большие ядра и обильную эозинофильную цитоплазму [3]. В процессе диагностики этого типа карциномы шейки матки патологоанатомы могут испытывать трудности. В части случаев клетки нейроэндокринной карциномы могут имитировать плоскоклеточную карциному, что может приводить к диагностическим ошибкам и, как следствие, неправильной тактике ведения или её отсрочке [20].

Случаи смешанной нейроэндокринной и плоскоклеточной карциномы мало описаны в доступной литературе и знания о таком типе опухоли ограничены, что может приводить к трудностям в их диагностике. В данной статье представлен случай смешанной нейроэндокринной и плоскоклеточной ВПЧ-ассоциированной карциномы шейки матки.

Клинический случай

Пациентка М., 45 лет, обратилась по месту жительства с болью внизу живота. При обследовании была диагностирована карцинома шейки матки, и пациентка была направлена в онкодиспансер. Из анамнеза известно: менопауза с 45 лет, беременностей 3, абортов 2, роды 1. Роды в срок, прошли без осложнений. В гинекологическом отделении была взята биопсия опухоли шейки матки.

В патологоанатомическое отделение прислан фрагментированный материал, размер фрагментов варьировал от 0,2×0,2×0,1 см до 1,5×0,6×0,3 см. При морфологическом исследовании визуализируется карцинома, демонстрирующая солидную структуру и состоящая из двух компонентов. Клетки первого компонента опухоли плотно расположены, мелкие, с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением. Ядра средних размеров, округлой или овальной формы с дисперсным хроматином, часто визуализируются ядрышки. Клетки второго компонента опухоли расположены менее плотно, имеют умеренно выраженную цитоплазму. Ядра данных клеток имеют овальную и округлую форму и комковатый хроматин (рис. 1). При иммуногистохимическом исследовании была выявлена резко положительная экспрессия р16 большинства опухолевых клеток двух компонентов. Часть клеток опухоли умеренно экспрессировала р40, другая часть – умеренно экспрессировала синаптофизин и интенсивно экспрессировали CD56 (рис. 2).

А

Б

Рисунок 1 . Сочетанная нейроэндокринная и плоскоклеточная карцинома шейки матки. Визуализируется инвазивный рост двухкомпонентной карциномы: А. Окраски гематоксилином и эозином, увеличение ×200. Б. Окраски гематоксилином и эозином, увеличение ×200

Figure 1 . Combined neuroendocrine and squamous cell carcinoma of the cervix. Invasive growth of the two-component carcinoma is visualized. A. Hematoxylin and eosin staining, magnification ×200. Б. Hematoxylin and eosin staining, magnification x200

А

Б

В

Рисунок 2 . Сочетанная нейроэндокринная и плоскоклеточная карцинома шейки матки: А. Иммуногистохимическая реакция с антителами к р40, увеличение ×200. Б. Иммуногистохимическая реакция с антителами к DC56, увеличение ×400. В. Иммуногистохимическая реакция с антителами к р16, увеличение ×400

Figure 2 . Combined neuroendocrine and squamous cell carcinoma of the cervix. A. Immunohistochemical reaction with antibodies to p40, magnification ×200. Б. Immunohistochemical reaction with antibodies to DC56, magnification ×400. В. Immunohistochemical reaction with antibodies to p16, magnification ×400

При обследовании пациентки были выявлены метастазы в S4, S5 позвоночника, лёгкие, печень. Был выставлен диагноз: рак шейки матки 4 стадии (ТЗбN1M1), метастазы в S4, S5 позвоночника, лёгкие, печень. Прошла 6 курсов полихимиотерапии «ТР + Бевацизумаб» в 2021 году, дополнительно принимала золедроновую кислоту. После терапии наблю-далася частичный регресс опухоли. В 2022 году продолжила приём золедроновой кислоты и Бева-цизумаба в качестве поддерживающей терапии. В октябре 2022 года диагностировано прогрессирование заболевания в виде роста опухоли шейки матки, метастазированием в парааортокавальные, подвздошные, пресакральные, параректальные лимфоузлы. Начата химиотерапия – два курса иммунотерапии Пембролизумабом. В ноябре 2022 снова диагностировано прогрессирование процесса: рост опухоли шейки матки продолжался, обнаружены метастазы в яичники. Проведено 6 курсов химиотерапии «Бевацизумаб + Паклитаксел + Цисплатин». Отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров опухоли шейки матки, регресс метастазов в лимфатических узлах, уменьшение размеров метастазов в лёгких. В 2023 г. пациентка прошла 4 курса таргетной терапии Бевацизумабом. В июне 2023 диагностировано прогрессирование и была назначена терапия Пембролизумабом. После терапии снова было диагностировано прогрессирование новообразования. Проведена терапия: Гемцитабин 3 курса + Бевацизумаб 2 курса. После появились кровянистые выделения из половых путей в виде кровомазания. Также в 2024 году снова наблюдалось прогрессирование процесса: метастазы в парааортальные, аортокавальные, лимфоузлы малого таза, рост метастазов в лёгких. Наблюдалось появление печеночно-клеточной недостаточности, а также хроническая болезнь почек С3б (СКФ по формуле CKD-EPI: 40 мл/мин/1,73 м2). Проводилась паллиативная медицинской помощи, однако, несмотря на проводимые мероприятия, наступил летальный исход.

Обсуждение

Описанная нами смешанная нейроэндокринная и плоскоклеточная карцинома шейки матки является редким и быстропрогрессирующим злокачественным новообразованием. При рутинном исследовании при окраске гематоксилином и эозином плоскоклеточный и нейроэндокринный компоненты опухоли плохо различимы, что может приводить к трудностям в их диагностике. Дополнительные трудности связаны с нетипичной локализацией опухоли. Неверная диагностика может приводить к назначению неподходящей терапии. Таким образом, для диагностики необходимо проведение иммуногистохимического исследования.

Заключение

Приведённый клинический случай демонстрирует сложность морфологической диагностики смешанной нейроэндокринной и плоскоклеточной карциномы шейки матки, которая требует применения иммуногистохимического исследования.