Клинический случай синдрома Папийона-Лефевра

Распространенность данного заболевания составляет 1 : 250000 – 1 : 1000000 человек, что позволяет отнести его к группе орфанных (редких) заболеваний. Соотношение распространенности синдрома среди мужчин и женщин составляет 1 : 1. Синдром Папийона-Лефевра встречается во всех этнических группах [1].

Несмотря на редкость данного заболевания, остро стоит вопрос его актуальности среди врачей разных специальностей. Эти пациенты имеют склонность к развитию тяжелых системных гнойных заболеваний кожи и легких, тяжелых форм пародонтита с быстрой потерей собственных зубов. Возможна ассоциация заболевания со злокачественной меланомой или плоскоклеточным раком. Нередко такие больные имеют выраженные нарушения секреторной функции щитовидной и поджелудочной желез [2]. Даже применение современной адекватной комплексной терапии полностью не останавливает прогрессирование острого пародонтита, что приводит к полной потере зубов к 18–25 годам. Это ведет к нарушению процессов социальной адаптации и требует использования других высокотехнологичных и дорогостоящих методов лечения (изготовление съемных и/или несъемных шинирующих ортопедических конструкций - зубных протезов и имплантов) [3].

На данный момент этиопатогенез заболевания изучен недостаточно. Но известно, что имеются мутации в гене CTSC (11q14.2), в участке, кодирующем катепсин C (дипептидилпептидаза I) [1]. Роль этой лизосомальной протеазы заключается в регуляции эпидермальной дифференциации клеток, процессов ороговения и шелушения, в активизации серин-протеаз, выделяемых клетками иммунной системы. Мутации гена CTSC приводят к почти полной потере активности катепсина C, что объясняет причину возникновения тяжелой формы кератодермии и является предположительной причиной повышенной восприимчивости к гнойным системным и кожным заболеваниям (фурункулез, пиодермия, инфекции дыхательных путей и т.д.). Существует предположение о том, что в патогенез синдрома Папийона-Лефевра могут быть вовлечены другие дефекты иммунной защиты [1].

Заболевание дебютирует в детском возрасте, однако возможно и более позднее его начало. Возникает выраженный псориазиформный гиперкератоз стоп и ладоней, который может переходить на дорсальные поверхности ладоней и стоп, реже очаги встречаются на разгибательных поверхностях коленных и локтевых суставов [1].

Вслед за поражениями кожи появляется выраженный, быстро прогрессирующий гингивит, переходящий в пародонтит с лизисом кости альвеолярных отростков, что в свою очередь приводит к ранней потере молочных и коренных зубов. В детстве явления пародонтита рецидивируют с быстрой потерей молочных зубов. В зарубежной литературе описано несколько случаев синдрома Папийона-Лефевра с подострым пародонтитом и/или пародонтитом с поздним началом [1].

Для подтверждения диагноза не всегда необходимо использование лабораторных и инструментальных методов диагностики. Диагноз может быть заподозрен на основании типичной клинической картины и выявления случаев заболевания в семье [2].

Заболевание имеет типичную рентгенологическую стоматологическую картину. При стоматологической рентгенографии челюстей обнаруживается атрофия альвеолярной кости, образование патологических зубодесневых карманов.

При биопсии кожи возможно обнаружение гиперкератоза с очаговым паракератозом, умеренной периваскулярной инфильтрации, гипергранулеза, акантоза. Исследование функции нейтрофилов обнаруживают аномалии хемотаксиса и фагоцитоза полиморфоядерных лейкоцитов [4; 5]. Теоретически возможна антенатальная диагностика, однако случаев ее использования в литературе не описано [5].

Дифференциальная диагностика в первую очередь проводится с двумя редкими заболеваниями, представляющими аллельные варианты синдрома Папийона-Лефевра: синдромом Хаима-Мунка и препубертатным/агрессивным пародонтитом, а также с другими заболеваниями с подобными дерматологическими характеристиками (кератодермия Вернера, кератодермия Меледа, синдром Ховела-Эванса, болезнь Грейтера и точечный кератоз) [4–7].

Основными принципами терапии являются организация режима и диеты ребенка, комплексная медикаментозная терапия.

Немедикаментозная терапия включает охранительный режим и диету. В первую очередь необходимо устранение триггерных факторов, способствующих обострению заболевания (психоэмоциональные нагрузки, смена климатических зон, нарушение диеты, правил и режима ухода за кожей и др.). Значимую роль играет соблюдение диеты: необходимо максимально ограничить употребление легкоусвояемых углеводов так, как они являются питательной средой для патогенных и условно патогенных микроорганизмов, являющихся этиологическим фактором гнойно-воспалительных заболеваний, а также продуктов с высокой степенью аллергенности.

Медикаментозное лечение при данном заболевании симптоматическое, комплексное и базируется на пероральном применении высоких доз ретиноидов в сочетании с витамином Е, смягчающих течение ладонно-подошвенной кератодермии и замедляющих лизис альвеолярных костей, что снижает скорость потери зубов [1]. Использование курсов витаминов группы В (B 1 , B 6 , B 12 ) и витамина С позволяет смягчить течение гиперкератоза и благоприятно влияет на общее состояние больного [2; 6]. В период обострения заболевания, больным назначаются максимальные возрастные дозировки витаминов А, E, С и группы В.

Вторым направлением лечения является адекватная антибиотикотерапия с индивидуальным подбором группы препаратов и возрастной дозировки. Это позволяет замедлить течение пародонтита.

Местная терапия включает использование кератолитических средств с последующим механическим удалением участков кератоза [5]. Хороший результат наблюдается при использовании мазей с ароматическими ретиноидами, которые нормализуют процессы ороговения и тормозят пролиферацию клеток эпителия. С местной противовоспалительной целью используют как местные нестероидные препараты, так и крема и мази, имеющие в составе глюкокортикоиды. Пациентам рекомендуется пользоваться эмолентами. Местно применяются методы физиотерапии, в частности, криотерапия, диатермокоагуляция, лазеротерапия, солевые ванны и грязевые аппликации [8].

Необходимо уделить внимание гигиене полости рта. Рекомендуется использовать настои и ополаскиватели полости рта, оказывающие противовоспалительное действие. По показаниям врач-стоматолог проводит удаление зубных отложений, выскабливание патологических зубодесневых карманов, иссечение патологически измененных тканей десны и удаление зубов с подвижностью III степени [3].

Ребенок должен наблюдаться у педиатра, дерматолога, стоматолога, гастроэнтеролога. По показаниям проводятся консультации эндокринолога, хирурга, пульмонолога [1].

Единственным профилактическим мероприятием данного синдрома является генетическая консультация родителей ребенка. Так как это заболевание имеет аутосомнорецессивный тип наследования, то вероятность возникновения данного синдрома в потомстве составляет 25%, 50% будут носителями гена и только в 25% случаев возможно рождение здорового ребенка. Частота возникновения синдрома в семьях, проживающих в близкородственном браке выше, чем в обычных [1; 2].

Приведем клинический случай синдрома Папийона-Лефевра.

Мальчик Я., 4 лет, проживает в городе Саранске. В возрасте 3 лет 9 мес. выставлен клинический диагноз: Кератодермия Папийона-Лефевра. Хронический пародонтит.

Анамнез жизни. Ребенок от 1-й беременности, 1-х родов. Родители здоровы. Беременность протекала на фоне анемии, обострения хронического пиелонефрита, угрозы прерывания беременности. Роды срочные на 38 неделе. Вес ребенка при рождении 2950 г, рост 50 см. Наблюдались признаки асфиксии в родах. Оценка по шкале Апгар 7/7. К груди приложен сразу, сосал активно, выписан домой на 6-е сутки. Вскармливание смешанное. Нервно-психическое, физическое развитие соответствовало возрасту. Прорезывание зубов с 6,5 мес., к 1 году имелось 8 зубов. Перенесенные заболевания: редкие ОРВИ (1-2 раза в год). Привит. Аллергологический анамнез не отягощен.

Анамнез заболевания. В возрасте 2 лет 3 мес. появилась яркая гиперемия ладоней и подошв с последующим шелушением. Был консультирован аллергологом, выставлен диагноз: Атопический дерматит; в последующем консультирован дерматологом, выставлен диагноз: Ладонно-подошвенный кератоз. Получал местное лечение (смягчающие мази, кремы). Отчетливого клинического эффекта не наблюдалось. С целью исключения инфекционного характера заболевания обследован в Республиканской инфекционной клинической больнице. Выявлено носительство вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), простого герпеса (ВПГ), цитомегаловируса (ЦМВ); отмечалось увеличение печеночных трансаминаз

(АлТ, АсТ), рекомендовано обследование в отделении детской гастроэнтерологии. Дважды находился на лечении в отделении гастроэнтерологии ДРКБ (июнь 2016 г. и май 2017 г.) с клиническим диагнозом: Реактивный неспецифический гепатит на фоне хронической ассоциированной вирусно-грибковой инфекции (ВЭБ+ЦМВ+ВПГ+ Candida albicans ). Кератодермия. Трофологическая недостаточность 1 степени.

После выписки из стационара в июне 2017 г., учитывая стойкость кожных проявлений, осмотрен дерматологом курса кожных болезней Медицинского института МГУ им. Н. П. Огарёва, заподозрена кератодермия Папийона-Лефевра. Направлен на консультацию на кафедру кожных болезней Нижегородской медицинской академии, где было рекомендовано обследование в специализированном отделении дерматологии Научного центра здоровья детей (НЦЗД, г. Москва) с целью подтверждения диагноза и проведения генетического обследования.

С 15.08.17 г. по 23.08.17 г. находился на обследовании и лечении в отделении дерматологии НЦЗД, где был выставлен диагноз: Кератодермия Папийона-Лефевра. Хронический пародонтит (обострение), тяжелая степень.

При уточнении сведений о семье больного выяснено, что родители ребенка состоят в близкородственном браке – троюродные брат и сестра.

Заключение осмотра дерматолога: кожный процесс представлен очагами кератодермии на поверхности ладоней и подошв, в полости рта имеются пораженные зубы, слизистые оболочки чистые, со стороны внутренних органов патологии не выявлено.

Заключение осмотра стоматолога: слизистая десен гиперемирована по десневому краю, отечна, кровоточит при зондировании. В области всех групп зубов мягкий зубной налет, плотный пигментированный налет, не снимающийся при поскабливании, над- и поддесневые минерализованные зубные отложения.

Результаты лабораторного обследования: микробиологическое исследование (кровь, моча, флора): в полости рта, на слизистой носа и зева найдена нормальная микрофлора; биохимический анализ крови: умеренное повышение АлТ (52,7 Ед/л), АсТ(70,8 Ед/л); в иммунограмме: гипериммуноглобулинемия Ig E (более 3000 Ед/мл, при норме < 100 Ед/мл). Проведено генетическое обследование: выявлена делеция с.566_572del в гомозиготном состоянии в гене CTSC.

В отделении дерматологии НЦЗД проведено следующее лечение: антигистаминное средство: Зиртек 5 капель в сут per os; метаболическое средство: Цитофлавин 3 мл+ физиологический раствор 150 мл в/в №7; ангиопротектор: Аскорутин по 1 таб. внутрь; ферменты: Креон 10000 по 1 капс. 2 раза в день во время еды; Урсофальк 3,75 мл на ночь внутрь.

Физиолечение: ножные ванны с дерматологическим концентратом № 6; грязелечение на поверхность ладоней и стоп № 8.

Наружная терапия: мазь Бепантен 1 раз в день утром, мазь Радевит 1 раз в день днем, 2% салициловая мазь вечером (на пораженные участки кожи).

Лечение у стоматолога: наружно на афты: ватной палочкой нанесение винилина 3-4 раза в день. Выполнено снятие зубных отложений с помощью ультразвука, пасты SuperPolis.

Рекомендовано: после ежедневной гигиены полости рта – паста Солкосерил/облепиховое масло до заживления. Регулярное проведение профессиональной гигиены по месту жительства. Вне обострения, в дополнение к основной чистке зубов, спрей Тантум-Верде для обработки слизистой, ополаскиватели полости рта (Лесной бальзам). При обострении процесса – синтомициновая мазь с новокаином.

На фоне лечения в отделении отмечена положительная динамика, ребенок выписан домой.

Рекомендации по месту жительства: наружно: крем Урелия 10 на ладони и стопы 2–3 раза в день; мазь Бепантен / мазь Радевит / 2% салициловая мазь дополнительно по требованию; при зуде антигистаминный препарат Зиртек 5 капель 3 раза в день 14 дней; ангиопротектор Аскорутин по 1 таб. 1 раз в день 2 недели; ферменты: Креон 10000 по 1 капс. 2 раза в день 1 мес.; Урсофальк 3,75 до 3 месяцев; ванны с дерматологическим концентратом; грязелечение на поверхность ладоней и стоп курсом 6-10 раз 1–2 раз в мес.; наружно на афты в полости рта нанесение винилина (при необходимости). Санаторнокурортное лечение не противопоказано. Освидетельствование во МСЭК для установления инвалидности бессрочно.

В настоящее время ребенок наблюдается у педиатра и стоматолога по месту жительства, получает симптоматическую терапию согласно рекомендациям отделения дерматологии НЦЗД. Самочувствие ребенка удовлетворительное. Однако, несмотря на проводимую терапию, явления пародонтита сохраняются – за последние 3 месяца у больного удалено 9 зубов по медицинским показаниям (подвижность зубов III степени).

Выводы.

• 1.    Синдром Папийона-Лефевра является орфанным заболеванием детского возраста. В Республике Мордовия за последние 40 лет выявлен один случай данного синдрома. Заболевание требует ранней диагностики, комплексной терапии и длительного наблюдения педиатра (до перевода во взрослую сеть), стоматолога и дерматолога – пожизненно.

• 2.    Диагностика орфанных заболеваний на догоспитальном этапе весьма затруднительна. В клинике синдрома Папийона-Лефевра типичным является ладонноподошвенный кератоз и хронический пародонтит, подтверждение диагноза возможно лишь

• 3.    Адекватно проводимая комплексная терапия приводит к уменьшению кожных проявлений, однако не позволяет полностью остановить прогрессирование пародонтита, приводящего к ранней потере зубов.

• 4.    Единственным профилактическим мероприятием для данного заболевания является генетическое консультирование родителей.

при проведении генетического обследования в специализированных центрах – обнаружение мутаций в гене CTSC (11q14.2).