Клинико-биологические характеристики рака молочной железы T3N0M0 и T4N0M0 стадий

В нашей стране рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности среди женского населения [1]. По данным литературы, доля женщин с T3–4N0M0 стадией РМЖ в общей массе пациенток с этим диагнозом находится на уровне 2–7% [2–7]. При T3N0M0 (IIb) стадии заболевания опухоль достигает размера более 5 см, а при T4N0M0 (IIIb) стадии РМЖ в злокачественный процесс вовлечена кожа и/или грудная стенка. В обоих случаях, несмотря на значительное местное поражение ткани молочной железы, у больных по каким-то причинам не отмечается регионарного прогрессирования в лимфатические узлы [8]. В этой связи появляется множество вопросов: есть ли особенности биологического развития таких опухолей? Есть ли какие-то клинические особенности у больных с T3–4N0M0 стадией РМЖ? Так ли адекватны современные стандарты терапии в лечении РМЖ данных стадий?

Интересные данные были получены Yang ZJ et al. [9]. На большой выборке авторы изучили, как статус регионарных лимфоузлов ассоциировался с биологическим подтипом опухоли. Доля N-негативного статуса уменьшалась от люминального А подтипа к нелюминальному Her2+ подтипу: с 64% до 44%, соответственно.

Min SK et al. [10], пришли к выводу, что с увеличением размера опухоли риск выявить метастазы в регионарной зоне при тройном негативном РМЖ (ТН РМЖ) был самым низким среди всех остальных биологических подтипов карцином. Чуть выше этот риск был при нелюминальном Her2+ РМЖ.

В работе Zheng YZ. et al. [11] определена еще одна закономерность: в подгруппе женщин с отрицательным по гормональным рецепторам статусом с возрастанием диаметра первичного очага опухоль-специфическая выживаемость (ОСВ) снижалась, а риск смерти повышался (P<0,001). Суве-личением размера гормон-позитивных карцином до 50 мм ОСВ пациенток падала, а затем на интервале 51–80 мм этот показатель становился примерно одинаковым, независимо от размера опухоли (P<0,001). Аналогичным образом возрастал и стабилизировался на соответствующих интервалах риск смерти от РМЖ (Р>0,001).

В исследовании китайских ученых Wu S. et al. [12] пациенткам с T3N0M0 РМЖ, стадированным по классификации TNM 7 версии, установили новые прогностические стадии согласно TNM 8 версии. С увеличением прогностической стадии снижалась ОСВ пациенток. Так, при IA, IB, IIA, IIB, и IIIA прогностических стадиях 5-летняя ОСВ равнялась 96,9%, 95,5%, 91,1%, 85,6%, и 75,5%, соответственно (Р<0,001). В работах Guth U. et al. и Silverman D. et al. [13–15], ученые пришли к заключению, чтоу части женщин с III стадией про- гноз был лучше. Преимуществом в выживаемости обладали женщины с T4b стадией заболевания (в том числе больные с T4N0M0 РМЖ), которым можно было бы поставить I/II стадию, если не брать во внимание поражение кожи молочной железы.

В ряде исследований, посвященных изучению клиникоморфологических особенностей РМЖ T3N0M0 стадии, получено следующее: медиана возраста женщин варьировала от 49 до 63 лет [2,5,16–18], значительная часть пациенток (45–59%), на момент постановки диагноза была в пременопаузе [3,18,19]. Размер опухоли 5,1–7 см выявлен приблизительно у 70% больных при медиане размера 6–6,3 см [16,17,20].

Гистологический подтип инвазивного рака неспецифического типа составил 58–84% случаев, доля долькового рака колебалась в пределах 10–29% [17,21]. Удельный вес карцином с высокой, умеренной и низкой степенью дифференцировки равнялся 4–14%, 27–45% и 40–59%, соответственно [20–22]. Статус рецепторов эстрогенов (РЭ) был положительным у 57–66% опухолей. Статус рецепторов прогестерона (РП) был положительным в 40–52% клинических случаев [22,23]. Her2+ статус отмечен у 11–20% карцином [17,22,23].

Медиана возраста больных с T4N0M0 стадией РМЖ находилась в интервале 52–73 лет [13,14,18,24,25]. При этой стадии заболевания большая часть пациенток относилась к периоду постменопаузы — 54–57% случаев [3,26]. Медиана размера опухоли значительно варьировала: от 2,2 см до 7 см [13,14,24,25]. Преобладающим гистологическим вариантом РМЖ был рак неспецифического типа — 41–86%. Дольковый рак найден у 12–14% больных.

Частота выявления опухолей со степенью злокачественности G1, G2 и G3 составила 8–17%, 44–81% и 11–77%, соответственно. РЭ-позитивный статус отмечен среди 61–80% карцином. РП-позитивный статус был обнаружен у 49–62% больных. Her2-негативный статус выявлен среди 76–89 % опухолей [18,27,28].

Учитывая неоднозначность и разрозненность сведений о РМЖ T3–4N0M0 стадий в научной литературе, мы провели собственное исследование, посвященное анализу различных клинических особенностей пациенток данных стадий и биологических характеристик их опухолей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В период с 2004 по 2019 гг. в Национальном медицинском исследовательском центре онкологии имени Н. Н. Блохина было отобрано и обработано 487 историй болезни женщин с T3–4N0M0 стадиями РМЖ. Критериями включения стали: женский пол, больные с верифицированным РМЖ сT3N0M0 или сT4N0M0, статус N0 был подтвержден гистологически, пациентки других клинических стадий (кроме T4) без неоадъювантной терапии, чья стадия после операции была заменена на pT3N0M0. Больные исключались из исследования, если в течение 3 месяцев с момента начала неоадъювантной химиотерапии (НАХТ)

было констатировано прогрессирование заболевания, а также если у пациенток отсутствовали данные о хирургическом лечении или гистологическом исследовании. Согласно критериям, в выборку не попали 9 пациенток с T3N0M0 стадией, у которых были выявлены отдаленные метастазы спустя 3 месяца после начала системной терапии, двое мужчин с T4N0M0 стадией заболевания и 21 женщина с рT4N1M0 стадией РМЖ по результатам гистологического исследования операционного материала. Дополнительно из исследования были исключены 15 больных с T3–4N0M0 стадией РМЖ без сведений об оперативном вмешательстве или результатах послеоперационного патоморфологического исследования. Таким образом, в настоящий анализ вошли 231 пациентка с T3N0M0 стадией и 256 больных с T4N0M0 стадией РМЖ.

Для изучения микроскопической структуры опухолей на светооптическом уровне гистологические препараты окрашивались гематоксилин-эозином по общепринятой традиционной методике. Гистологический тип опухоли устанавливался по международной гистологической классификации РМЖ ВОЗ от 2012 г. Для проведения иммуногистохимического исследования использовались антитела к рецепторам эстрогенов, рецепторам прогестерона, Her2/ neu (фирм Dako, HercepTest). Оценка степени экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона осуществлялась по шкале D. C. Allred. Биологические подтипы РМЖ определялись по суррогатным иммуногистохимическим параметрам, таким как степень экспрессии эстрогеновых, прогестероновых и HER2/neu рецепторов, маркера клеточной пролиферации Ki-67. Согласно, иммуногистохимической классификации St. Gallen 2013 г., было выделено пять подтипов РМЖ: люминальный А, люминальный В HER2-экспрес-сирующий и люминальный В HER2-негативный, HER2-пози-тивный и базально-подобный (трижды негативный).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средний возраст больных с T3N0M0 и T4N0M0 стадиями РМЖ составил 49 (от 22 до 79, sd=12) и 55 лет (от 24 и 96 лет, sd=12), при медиане возраста в группах 49 и 55 лет, соответственно. Удельный вес пациенток с сохранной овариально-менструальной функцией в группах с T3N0M0 и T4N0M0 стадией заболевания отличался. В первой группе доля женщин в пременопаузе была 60%, во второй группе эта доля не превышала 40%. У 10 (4,4%) женщин в группе с T3N0M0 и у 2 (0,8%) в группе с T4N0M0 РМЖ опухоль была диагностирована на фоне беременности.

РМЖ на фоне мастопатии развился у 119 (52%) пациенток в группе T3N0M0, у 100 (40%) женщин в группе T4N0M0. В большинстве случаев отмечена картина непролиферативной формы дисгормональной дисплазии (80–85%). Из сопутствующей патологии в группе пациенток с T3N0M0 стадией РМЖ наиболее частыми заболеваниями были: миома матки (32%), варикозное расширение вен нижних конечностей (20%), эндометриоз/аденомиоз (18%), гипертония (23%), холецистит/холелитиаз (16,5%), кисты яичников (15%), и патология щитовидной железы (15%). В группе женщин с T4N0M0 стадией РМЖ структура соматических заболеваний несколько отличалась: гипертоническая болезнь наблюдалась у 32% женщин, миома матки — у 29 %, варикоз нижних конечностей — у 17 %, эндометриоз/аденомиоз —у 14% и патология щитовидной железы —у 12%. Состояние предожирения в соответствии с индексом массы тела имели 28, sd=6,5 (медиана = 28) 29, sd=6,2 (медиана = 28) при изучаемых стадиях.

Время с момента проявления первых симптомов РМЖ и до начала лечения ≤5 месяцев отмечено у 73% пациенток в группе T3N0M0 и у 64% больных в группе T4N0M0. В двух группах длительность анамнеза не превышала 10 месяцев — у 85 % и 75 % больных, соответственно.

Правая молочная железа поражалась чаще в группе T3N0M0 (56%), чем в группе T4N0M0 (45%). Наиболее распространенной локализацией опухоли во обеих группах стал верхне-наружный квадрант—32%. РМЖ, выходящий за пределы одного квадранта, зарегистирован у 36% пациенток с T3N0M0 стадией заболевания и у 19% больных с T4N0M0 стадией. Другой распространенной локализацией в группе T3N0M0 был верхне-внутренний квадрант (15%), а в группе T4N0M0 — центральная зона молочной железы (23%).

Среди пациенток с T4N0M0 РМЖ стадии T4a, T4b и T4с установлены у 5 (2%), 226 (90%) и у 20 (8%) женщин, соответственно. Кожные симптомы, преобладающим из которых был «симптом умбиликации», выявлены у 13 % больных в группе T3N0M0 и у 44% в группе T4N0M0. Вторичный отек, гиперемия или изъявление отмечались у 246 (98%) больных в группе T4N0M0. Из них у 202 (82%) женщин имелся один симптом и у 44 (18%) — одновременно несколько симптомов. В группе пациенток с T4N0M0 стадией РМЖ вторичный отек кожи отмечался в 152 (75%) клинических случаях, гиперемия у 3 (2%) женщин и изъязвление у 47 (23%) больных. Втяжение соска в группах T3N0M0, T4N0M0 наблюдалось у 22 (10%) и 83 (33%) пациенток, соответственно. Выделения из соска присутствовали у 15 (7%) больных из первой и у 10 (4%) пациенток из второй группы.

Средний размер опухоли рассчитывался в группах как для больных, получивших неоадъювантное лечение, так и для пациенток без предоперационной терапии. В группах T3N0M0 и T4N0M0 без какого-либо предоперационного лечения среднее значение размера опухоли было 6,9 см (sd=2) и 5,5 см (sd=4), соответственно. Аналогичные показатели в группах после неоадъювантной терапии оказались следующими: 3,7 см (sd= 2) и 3,3 см (sd=3).

По макро- и микроскопической картине все опухоли были отнесены к 4 типам роста: мультицентрическому, одноузловому + очаги опухоли in situ , мультифокальному и уницентрическому РМЖ (табл. 1). Множественный характер роста карциномы зафиксирован у 30,2% женщин в группе T3N0M0 и 14,3% пациенток в группе T4N0M0.

Таблица 1. Форма роста опухоли у больных с T3–4N0M0 стадией РМЖ

Форма роста	T3N0M0	T4N0M0
Мультицентрический (многоузловой вариант), абс. (%)	10 (4,7%)	11 (4,6%)
Одноузловой + очаги опухоли in situ , абс. (%)	10 (4,7%)	6 (2,5%)
Мультифокальный, абс. (%)	44 (20,8%)	17 (7,2%)
Уницентрический, абс. (%)	148 (69,8%)	203 (85,7%)
Итого:	212 (100%)	237 (100%)

Таблица 2. Гистологические типы опухолей у больных с T3–4N0M0 стадиями рака молочной железы

Гистологический тип	T3N0M0 стадия	T4N0M0 стадия
	Абс. (%)	Абс. (%)
Неспецифический тип (протоковый)	165 (71,7%)	179 (70,2%)
Дольковый	31 (13,4%)	36 (14,1%)
Другие типы:	34 (14,8%)	40 (15,7%)
– cлизистый	8 (3,5%)	5 (2%)
– метапластический	8 (3,5%)	10 (4%)
– папиллярный	6 (2,6%)	2 (0,8%)
– другой тип	0	6 (2,3%)
– смешанный: протоководольковый	6(2,6%)	4 (1,6%)
– смешанный: протоковослизистый	4 (1,7%)	6 (2,3%)
– смешанный: протоковый и Педжета	-	4 (1,6%)
– смешанный: другой вариант	2 (0,8%)	3 (1,2%)
Всего смешанный тип:	12 (5,2%)	17 (6,6%)
Итого:	230 (100%)	255 (100%)

Соотношение гистологических типов опухолей в группах T3N0M0 и T4N0M0 было примерно одинаковым. В структуре гистологических типов (табл. 2) у больных с T3–4N0M0 стадией РМЖ часто встречались карциномы неспецифического типа —70,9%, дольковый тип —у 13,8% и другие типы в 15,2% клинических случаях (слизистый — 2,7%, метапластический — 3,7%, смешанный –6%). В подгруппе неспецифического типа РМЖ T3N0M0 стадии у 20% пациенток опухоль преимущественно была представлена протоковым компонентом, а при T4N0M0 стадии заболевания доля такого рака снижалась до 5,5%. В подгруппе долькового РМЖ T3N0M0 стадии удельный вес опухолей с педжетоидным распространением по протокам не превышал 4%, при T4N0M0 стадии — 3%. В группе T3N0M0 РМЖ с высокой, умеренной и низкой степенью дифференцировки составлял 7%, 62%, 31%, а в группе T4N0M0–4%, 68% и 27% соответственно. Внутрипротоковый компонент был обнаружен у 48% пациенток в группе T3N0M0 и у 23% больных в T4N0M0 группе. Лимфоваску- лярная инвазия в двух группах наблюдалась у 35% и у 42% пациенток, соответственно.

Биологический подтип РМЖ был установлен у 162 женщин в группе T3N0M0 и у 203 больных в группе T4N0M0. В обеих группах преобладали два биологических подтипа: люминальный В Her2-отрицательный и ТН РМЖ (табл. 3).

При анализе рецепторного статуса опухолей в изучаемых группах получено следующее (табл. 4): более половины опухолей имели положительную экспрессию РЭ, но только у 42% больных в T3–4N0M0 группах экспрессия РЭ достигала 6–8 баллов по шкале D. C. Allred. Соответствующий уровень экспрессии РП не превышал 29%. Таким образом, более чем у 70% пациенток с T3–4N0M0 стадией РМЖ карциномы либо не экспрессировали РП, либо эта экспрессия была слабой.

Her2-статус в опухоли был определен у 182 человек в группе T3N0M0 и у 220 пациенток со стадией T4N0M0. В первой группе доля Her2-позитивных карцином достигала 20,3%, во второй — 18,6%, что несколько ниже, чем по известным литературным данным.

Уровень пролиферативной активности ki-67 в опухоли изучен у 115 больных первой группы и 143 пациенток из второй группы. Среднее значение ki-67 при T3N0M0 стадии РМЖ равнялось 42 (sd=27), медиана — 35. При T4N0M0 стадии заболевания среднее значение и медиана снижалась до 39 (sd=27) и 30, соответственно.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В научной литературе подробных сведений о РМЖ T3– 4N0M0 стадий немного, что связано с невысокой встречаемостью. Именно поэтому проведение крупномасштабных клинических исследований чаще всего невозможно из-за малой выборки. Как правило, сведения об этих стадиях звучат в контексте работ, посвященных местно-распространенному раку молочной железы, что, на наш взгляд, может быть не совсем корректным. При анализе доступной литературы, создается впечатление, что подобные опухоли должны иметь какие-то клинические особенности — возможно, отличаться по биологическим характеристикам, ответу на лечение и отдаленным результатам терапии.

В нашем исследовании мы постарались обобщить клинические признаки 487 пациенток с T3–4N0M0 стадией РМЖ и патоморфологические характеристики их опухолей. Мы нашли некоторые сходства и различия между больными с T3N0M0 и T4N0M0 стадией РМЖ.

Так, в первой группе (T3N0M0) находились пациентки более молодого возраста, как правило, с сохранной овариально-менструальной функцией, тогда как во второй

Таблица 3. Биологические подтипы РМЖ T3–4N0M0 стадий

Подтип РМЖ	T3N0M0 стадия	T4N0M0 стадия
	Абс. (%)	Абс. (%)
Люминальный A	28 (17,3%)	32 (15,8%)
Люминальный B Her2-	49 (30,2%)	77 (37,9%)
Люминальный B Her2+	18 (11,1%)	18 (8,9%)
Нелюминальный Her2+	18 (11,1%)	23 (11,3%)
Тройной-негативный	49 (30,2%)	53 (26,1%)
Итого:	162 (100%)	203 (100%)

Таблица 4. Степень экспрессии гормональных рецепторов в опухоли у больных с T3–4N0M0 стадией РМЖ

Степень экспрессии гормональных рецепторов	T3N0M0 стадия	T4N0M0 стадия
	Абс. (%)	Абс. (%)
РЭ* 6–8 баллов	76 (41,3%)	93 (42%)
РЭ 3–5 баллов	35 (19%)	50 (22,6%)
РЭ 0–2 баллов	73 (39,7%)	78 (35,3%)
Итого	184 (100%)	221 (100%)
РП** 6–8 баллов	53 (28,8%)	63 (28,5%)
РП 3–5 баллов	45 (24,5%)	52 (23,5%)
РП 0–2 баллов	86 (46,7%)	106 (48%)
Итого:	184 (100%)	221 (100%)

*РЭ — рецепторы эстрогена, **РП — рецепторы прогестерона.

(T4N0M0) средний возраст женщин был выше, а больных в пременопаузе было не более 41%. Так как длительность анамнеза в группе T3N0M0 оказалась меньше, чем в группе T4N0M0, а средний размер опухоли больше, можно предположить, что рост карцином в первой группе был более агрессивным. Также об этом свидетельствуют преобладание среднего значения ki-67 и удельного веса опухолей с множественным характером роста в группе пациенток с T3N0M0 стадией РМЖ.

В соответствии с полученными данными, при T3N0M0 и T4N0M0 стадиях отмечается высокий процент новообразований стройным негативным и люминальным В Her2-отри-цательным РМЖ, то есть прогностически подобные опухоли, несмотря на отсутствие локо-регионарного прогрессирования, не будут благоприятными и потребуют более широкого использования цитостатических агентов, возможно, и молекулярно-направленных иммунологических препаратов, активное изучение которых при раке данной локализации продолжается в наши дни.