Клинико-бронхологическая характеристика профессионального бронхита

В настоящее время в условиях роста промышленного производства, подъема Российской экономики наблюдается рост числа больных с различными формами профессиональной бронхолегочной патологии – пылевым хроническим брохитом (ПХБ) и хроническим бронхитом токсико-химической этиологии (ХБТХЭ). При этом известно, что ПХБ и ХБТХЭ имеют индивидуальные особенности, отличные от клинико-функциональной и бронхоскопической картины при хронической обструктивной болезни легких, не связанной с воздействием профессиональных вредностей [1, 2].

Проведен анализ клинико-функциональных показателей у 42 пациентов с ПХБ, 37 пациентов с ХБТХЭ и 65 пациентов контрольной группы, не имевших в процессе своей профессиональной деятельности аэрозольных факторов риска; все они не имели заболеваний легких, хронических заболеваний других органов и систем и по данным клинического обследования были признаны здоровыми.

Обследованные всех групп находились в возрасте от 40 до 59 лет. Для изучения состояния легочного рисунка, его сосудистого и интерстициального компонентов, рабочим пылеопасных производств проводилась стандартная рентгенография органов грудной полости. Бронхоскопическое исследование проводили при помощи бронхоскопа FB-3C «Olumpus» (Япония) под местной анестезией (1%-й раствор лидокаина). Изучение вентиляционной функции легких проводили на компьютерном пневмотахографе «Custo Vit» (Германия).

Микрофлора бактериального содержимого исследовалась до начала антибактериальной терапии. Идентификация бактериальной флоры при хроническом бронхите осуществлялась с использованием микробиологических методов Диагностический бронхоальвеолярный лаваж проводили по щадящей методике с учетом рекомендаций Европейского респираторного общества [3, 5].

Показатели иммунного статуса определяли в соответствии с рекомендациями ВОЗ и ГНЦ – Института иммунологии ФМБА. Методы исследования включали определение субпопуляций лимфоцитов с помощью моноклональных антител серии ЛТ. Вычисляли процент общей популяции клеток, экспрессирующих CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+, CD25+, CD95+ маркеры, а также HLA-DR+ лимфоцитов.

Содержание иммуноглобулинов А, М, G в сыворотке определяли методом Манчини. Для оценки состояния нейтрофилов периферической крови использовали латекс производства Института биологического приборостроения (Россия), устанавливали процент клеток, фагоцитирующих частицы. Гемолитическую активность комплемента СН50 и миелопероксидазы определяли с помощью стандартных реакций. Уровни цитокинов ИЛ-1 α , ИЛ-1 β , ИЛ-8, ФНО α , ИФН γ , общего IgE и фибронектина в сыворотке крови определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа. Концентрацию общего IgE в сыворотке крови пациентов определяли с помощью наборов ДИА-плюс (Швейцария) и НПФ Хема (Россия).

Обращает на себя внимание факт высокой встречаемости при профессиональных формах бронхита хронического ринофарингита. Так, при ПХБ поражение верхних дыхательных путей выявлено у 13 человек (31%), при ХБТХЭ у 18 (49%). Высокая встречаемость при профессиональных формах бронхита патологии верхних дыхательных путей свидетельствует, прежде всего, о нисходящем характере процесса и подтверждает профессиональный характер патологии [2]. При рентгенологическом исследовании выявлются пневмосклеротические и эмфизематозные изменения при хроническом бронхите профессиональной этиологии (табл. 1).

Фибробронхоскопия была выполнена 42 пациентам с ПХБ, 37 пациентам с ХБТХЭ. При бронхоскопическом исследовании больных ПХБ преобладали субатрофические и атрофические изменения слизистой оболочки трахеи и бронхов. Субатрофические и атрофические процессы в слизистой оболочке проявлялись следующими признаками- ее истончением и бледно-розовым

Табл. 1. Выявляемость клинических признаков при хроническом бронхите

Группы Признаки Хронический ринофарингит Субатрофические и атрофические изменения слизистой бронхов Пневмосклероз Эмфизема легких ПХБ (n=42) 31% 100% 67% 64% ХБТХЭ (n=37) 49% 100% 86% 59% цветом, заостренностью карины бифуркации трахеи и шпор бронхов, подчеркнутостью устьев бронхиальных желез и хрящевого скелета. У 9 человек выявлялось повышение складчатости слизистой оболочки бронхов, преимущественно в верхних долях, здесь же мы выявили диффузное усиление сосудистого рисунка и явления гиперсекреции. Секрет слизистый, вязкий, располагается пристеночно, иногда с обтурацией просвета бронхов. В 5 случаях отмечались участки слизистой, содержащей пылевые включения.

При фибробронхоскопии у 37 человек с ХБТХЭ установлено наличие воспалительного процесса различной степени интенсивности и, как правило, двухсторонней локализации на фоне трахеобронхиальной дискинезии. Во всех 100% случаев при ХБТХЭ выявлялись явления атрофических изменений в слизистой оболочке бронхов.

При исследовании функции внешнего дыхания установлено, что форсированная жизненная емкость легких (FVC) была достоверно снижена по сравнению с контролем при ПХБ и ХБТХЭ (р<0,001). Обьем форсированного выдоха за первую секунду (FEV1) и индекс Тиффно (FEV1/FVC%) также были достоверно снижены во всех основных группах обследуемых по сравнению с контролем (р<0,001).

Пиковая скорость выдоха (PEF) была достоверно снижена при ПХБ и ХБТХЭ (р<0,001). Скорость выдоха на уровне мелких бронхов – MEF25%VC, достоверно снижена при ПХБ, ХБТХЭ (р<0,001). MEF50%VC и MEF75%VC с высокой достоверностью снижены во всех основных группах обследуемых (р<0,001). Вязкостное дыхательное сопротивление (ВДС) было повышено при ПХБ и ХБТХЭ (р<0,001). Таким образом, по нашему мнению, с целью ранней диагностики гиперреактивности бронхов у лиц, контактирующих на производстве с промышленными аэрозолями, и уточнения степени функциональных нарушений при ХПБ и ХБТХЭ необходимо проводить определение таких показателей форсированного выдоха, как FEV1, FEV1, FEV1%VC, PEF, MEF25%VC, MEF50%VC, MEF75%VC и ВДС, изменения которых могут служить первичным физиологическим маркером преморбидных изменений при хронической бронхолегочной патологии и должны использоваться при диспансерном наблюдении пациентов с заболеваниями легких профессиональной этиологии

Таким образом видно, что при бронхоскопическом анализе отличия между хроническим бронхитом обще- соматической этиологии и хроническим пылевым и хроническим бронхитом токсико-химической этиологии заключаются в меньшей выраженности и встречаемости воспаления при хроническом пылевом бронхите и хроническом бронхите токсико-химической этиологии, на фоне практически 100% встречаемости атрофических и субатрофических изменений бронхиальной слизистой при данных формах профессионального бронхита. При хроническом бронхите общесоматической этиологии, воспаление встречается достаточно часто (в 96,15% случаев), атрофические же изменения встречаются в 47,44% случаев, что позволяет говорить о различии механизмов развития и формирования патологии. Полученные результаты позволяют при исследовании функции внешнего дыхания при хроническом пылевом бронхите, хроническом бронхите токсико-химической этиологии и хроническом бронхите воспалительной этиологии позволяют судить судить о диагностическом и прогностическом значении исследования объемных и скоростных показателей ФВД у пациентов с хроническим бронхитом различной этиологии.

При иммунологическом обследовании пациентов, наблюдается значимое увеличение абсолютного содержания лимфоцитов при ПХБ и ХБТХЭ. При ПХБ и ХБТХЭ абсолютный уровень клеток, экспрессирующих СD3+ маркер, был увеличен недостоверно (р>0,05 для каждой группы).

Обращает на себя внимание достоверное снижение относительного уровня (%) клеток, экспрессирующих СD3+, СD4+маркеры при профессиональных формах бронхита.

Абсолютный уровень клеток, экспрессирующих СD8+ маркер (клеток с супрессорной активностью), недостоверно (р>0,05) повышен при ПХБ и ХБТХЭ. Относительный уровень СD8+-клеток повышен при ПХБ и ХБТХЭ достоверно.

Абсолютный и относительный уровни CD16+лим-фоцитов достоверно снижены при ХБТХЭ (р=0,001). СD16+ лимфоциты играют важную роль в противоопухолевом иммунитете, поэтому у обследованных имеется вероятность развития онкологических процессов на фоне пневмофиброза от воздействия промышленных аэрополлютантов.

Абсолютное и относительное число клеток, экспрессирующих СD19+ маркер, было повышено при ПХБ (р<0,001) и ХБТХЭ (р<0,001).

Также отмечается снижение соотношения CD4+/ CD8+ клеток – резкий дисбаланс при профессиональном бронхите.

Было выявлено повышение уровня CD25+ клеток (абсолютное и относительное содержание) при профессиональных формах бронхита. Абсолютные величины СD95+ лимфоцитов достоверно увеличены только при ХБТХЭ (р<0,001). Известно, что экспрессия рецептора СD95+ является маркером активации апоптоза. Также отмечается повышение при профессиональных формах бронхита абсолютного и относительного уровней HLA-DR+ лимфоцитов.

Уровень фагоцитарной активности лейкоцитов снижен при ПХБ (р<0,001), ХБТХЭ (р<0,001). По всей видимости, снижение уровня фагоцитарной активности лейкоцитов свидетельствует о главенствующем месте нарушений фагоцитоза наравне с дисбалансом клеточных факторов в патогенезе заболеваний. При ХПБ и ХБТХЭ выявлено достоверное повышение уровня миелопероксидазы в сравнении с контрольной группой (р<0,001). Миелопероксидаза, относящаяся к лизосомальным ферментам, обладает антибактериальной активностью, повышение ее активности ведет к повреждению бронхов и легких, нарушению бронхиальной проходимости.

Отмечается значительное повышение уровня фибронектина, который может служить биомаркером воспаления при ПХБ (р<0,001); менее значимо этот показатель увеличен при ХБТХЭ (р=0,003). Увеличение уровня фибронектина, по всей видимости, обусловлено тем, что первичная реакция альвеолярных макрофагов на инородные частицы всегда сопровождается усилением синтеза фибронектина, являющегося хемотаксическим фактором для фибробластов, а также универсальным опсонином.

Уровень IgA был повышен при ПХБ и ХБТХЭ. Концентрация IgМ в сыворотке крови увеличена при ПХБ, ХБТХЭ (р<0,001).

Уровень IgG снижен при ПХБ (р<0,001), не изменен при ХБТХЭ.

Обращает на себя внимание повышение уровней общего IgЕ в сыворотке крови у всех обследованных групп пациентов.

Максимальное увеличение концентрации общего IgE выявлено при ХПБ и ХБТХЭ до величин, характерных для аллергической сенсибилизации (р<0,001).

На наш взгляд, повышение уровня общего IgE при профессиональном бронхите связано с тем, что в последнее время в производственной среде все большее распространение получают промышленные аэрозоли сложного состава, содержащие, кроме диоксида кремния, различные полимерные смолы и химические вещества, обладающие раздражающим и сенсибилизирующим действием.

При формировании асептического гранулематозного типа воспаления при профессиональных заболеваниях легких происходит перекрестное связывание поливалентным промышленным аллергеном специфического IgE, фиксированного на высокоаффинных IgE-рецепторах 1-го типа, что вызывает активацию тучных клеток и базофилов, которые индуцируют и поддерживают аллергическую реакцию в верхних и нижних отделах респираторного тракта с помощью IgE-зависимого механизма. Было обнаружено снижение гемолитической активности комплемента СH50 при ПХБ (р<0,001).

При ПХБ уровень ИЛ-8 в сыворотке крови увеличен в 3,99 раза (р<0,001), при ХБТХЭ – в 1,54 раза (р<0,001).

Известно, что ИЛ-8 продуцируется моноцитами и макрофагами, выполняет роль индуктора острых воспалительных реакций, стимулирует адгезивные свойства и хемотаксис нейтрофилов. Полученные результаты объясняются, по всей видимости, тем, что интенсивные и длительные воспалительные процессы сопровождаются накоплением в сыворотке крови провоспалительных цитокинов. Сывороточная концентрация ИФН γ снижена при ПХБ в 1,61 раза (р<0,001). Снижение синтеза ИФН γ может свидетельствовать о недостаточной эффективности клеточных факторов иммунитета, что может способствовать персистенции воспалительного процесса. Синтез ИЛ-1 α увеличен при профессиональных формах бронхита. Причем цитокин ИЛ-1 α является внутрисекреторным, а обнаружение его высокой концентрации в крови можно расценить, как маркер повреждения клеток, в первую очередь, эпителия бронхиальной слизистой, что характерно для профессиональных заболеваний легких.

При ПХБ и ХБТХЭ сывороточная концентрация ИЛ-1 β была снижена в 5,6 и 4,3 раза, соответственно (р<0,001). Снижение активности ИЛ-1 β является критерием малой активности (хронического течения) воспалительного процесса в легких.

Концентрация фактора некроза опухоли- α (ФНО α ) снижена в сыворотке крови при ПХБ в 1,9 раза (р<0,001) и повышена в 2,2 раза при ХБТХЭ (р<0,001).

ФНО α продуцируется моноцитами и макрофагами, его низкие величины могут быть связаны с недостаточной стимуляцией макрофагальной защиты организма.

Чаще всего при обострении хронического бронхита из мокроты больных выделяли пневмококк (в 45% случаев при ПХБ, в 37% – при ХБТХЭ) и негемолитические стрептококки (в 17% случаев при ПХБ, в 26% – при ХБТХЭ). Несколько реже встречалась гемофильная палочка (в 14% случаев при ПХБ, в 16% – при ХБТХЭ). Частота встречаемости других микроорганизмов (морак-селла, нейссерии, энтерококки) незначительна.

При ПХБ и ХБТХЭ велик процент случаев, когда из мокроты не были выделены возбудители (29% – при ПХБ и в 37% – при ХБТХЭ). То есть, в случаях, когда из мокроты не выделяются возбудители можно думать об неинфекционной природе персистенции бронхиального воспаления.

Кроме того, обращает на себя внимание, что при профессиональных формах бронхита чаще встречается моноинфекция, а не микробные ассоциации. Цитологический анализ жидкости БАЛ при ПХБ (n=23) выявил снижение процентного соотношения альвеолярных макрофагов до 65,92 ± 1,76% (p<0,001), повышение уровня нейтрофилов до 28,74% ± 1,78% (p<0,001), увеличение содержания бронхиальных клеток до 9,0 ± 1,25% (p<0,001), недостоверное увеличение чиcла лимфоцитов (p>0,05), эозинофилов (p>0,05).

При анализе бронхиальных смывов у больных ХБТХЭ (n=19) доля альвеолярных макрофагов была снижена до 69,16 ± 0,95% (p<0,001), доля нейтрофилов увеличена до 17,24 ± 0,87% (p<0,001), бронхиальных клеток – до 8,10 ± 1,23% (p<0,001). Кроме того, при ХБТХЭ максимально повышено количество эозинофилов – до 7,53 ± 0,42% (p<0,001).

Степень увеличения нейтрофилов при оценке бронхоальвеолярного лаважа может служить критерием оценки выраженности воспалительных изменений при хроническом бронхите профессиональной этиологии.

Заключение

• 1.    Профессиональные формы бронхита сопровождаются выраженными атрофическими изменениями в верхних дыхательных путях. При ПХБ хронический ринофарингит выявлен у 30,95%, при ХБТХЭ у 48,64% обследованных. Высокая встречаемость при профессиональных формах бронхита патологии верхних дыхательных путей свидетельствует о нисходящем характере процесса и подтверждает профессиональный характер патологии.

• 2.    При фибробронхоскопическом исследовании профессиональные формы бронхита характеризуются наличием субатрофических и атрофических изменений слизистой оболочки бронхов при минимальной активности воспалительных изменений.

• 3.    При проведении компьютерной пневмотахогра-фии хронический бронхит профессиональной этиологии характеризуется снижением потоковых показателей форсированного выдоха, увеличением вязкостного дыхательного сопротивления.

• 4.    Биомаркерами воспалительной реакции респираторного тракта при профессиональном бронхите являются фагоцитарная активность лейкоцитов, уровни фибронектина, ИЛ-8, и ФНО α в сыворотке крови. Тяжесть и индивидуальный прогноз состояния пациента при профессиональном бронхите определяются степенью выраженности иммунологических нарушений – дисбаланса клеточных факторов иммунитета и цитокинов.

• 5.    Изменения клеточных и гуморальных факторов иммунитета и цитокинового профиля при ПХБ опреде-

• ляются повышением уровней СD25+ лимфоцитов, миелопероксидазы, фибронектина, IgA, IgM, общего IgE, ИЛ-1α, ИЛ-8, снижением СD4+ клеток, фагоцитарной активности лейкоцитов, гемолитической активности комплемента, ИЛ -1β, ИФНγ, фактора некроза опухоли-α в сыворотке крови. При ХБТХЭ иммунологические изменения характеризуются повышением уровней лейкоцитов, лимфоцитов, СD19+, СD25+, СD95+ клеток в периферической крови, активности миелопероксидазы, концентрации фибронектина, IgA, IgM, общего IgE, ИЛ-1α, ИЛ-8, фактора некроза опухоли-α; снижением СD4+, СD16+ клеток, фагоцитарной активности лейкоцитов, уровня ИЛ-1β в сыворотке крови.

• 6.    При профессиональных формах бронхита при микробиологическом анализе мокроты выявлена незначительная обсемененность бронхиального дерева патогенными микроорганизмами. В 28,57% случаев при ПХБ и в 38,84% – при ХБТХЭ из мокроты не были выделены возбудители.

• 7.    Степень увеличения нейтрофилов, при оценке клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа может служить критерием оценки выраженности воспалительных изменений при хроническом профессиональном бронхите.