Клинико-диагностическое значение функционально-морфологических изменений кишечника в развитии энцефалопатии при циррозах печени

вания системных поражений, усугубляют печеночноклеточную недостаточность и энцефалопатию.

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) – комплекс потенциально обратимых нервно-психических нарушений, возникающих при печеночно-клеточной недостаточности и/или портосистемном шунтировании крови, который является одним из важнейших факторов, определяющих прогноз заболевания печени [ 2, 3 ] . Прогностическое значение ПЭ при ЦП оценить труднее, чем при фульминантной печеночной недостаточности, в первую очередь вследствие влияния многочисленных дополнительных факторов [ 4 ] .

При латентной и І стадии ПЭ выживаемость приближается к 100%, при ІІ стадии выживаемость составляет 60-75%, при III-IV – в среднем около 30%.

Лишь 10-20% пациентов остаются в живых после первого эпизода печеночной комы [ 5, 6 ] . Особенно трудна и важна для диагностики латентная ПЭ у больных ЦП, которая достигает 50-70% пациентов с ЦП. Этот вариант характеризуется отсутствием субъективной и объективной клинической симптоматики и сопровождается неадекватной реакцией пациента в экстремальных условиях, в том числе при вождении автомобиля, что сопряжено с повышенным риском создания аварийных ситуаций [ 4, 5 ] .

Предложено несколько гипотез развития (ПЭ). Наиболее популярна гипотеза «глии», в соответствии с которой в основе ПЭ лежат эндогенные нейротоксины и аминокислотный дисбаланс, возникающие в результате печеночно-клеточной недостаточности и/ или портосистемного шунтирования крови. Дисмета-болические расстройства приводят к отеку и функциональному нарушению астроглии [ 5, 7 ] .

В свою очередь в соответствии с гипотезой «глии» гипераминоацидемия и гипераммониемия возникают в связи с нарушением метаболизма аммиака и ароматических аминокислот на фоне снижения дезинток-сикационной функции печени при ее хронических заболеваниях. Дополнительным источником аммиака в кровотоке становятся повышенное поступление белков с пищей, портосистемное шунтирование и всасывание метаболитов кишечной флоры [ 1, 8, 9,10 ] .

Дисбактериоз кишечника – клинико-лабораторный синдром, характеризующийся нарушением качественного и количественного составов кишечной микрофлоры в результате влияния многочисленных неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов [ 2, 3, 4 ] .

В литературе имеются отдельные работы, посвященные изучению особенностей дисбиоза кишечника при ЦП и их связи с клинико-морфологическими изменениями кишечника и развитием ПЭ [ 1,3 ] . Однако детального изучения данной проблемы не проводилось.

Цель исследования : изучить частоту встречаемости и степень выраженности клиникоморфологических и дисбиотических изменений кишечника при ЦП и оценить их связь с проявлениями ПЭ различной степени.

Методы. Обследованы 146 пациентов с ЦП в возрасте от 20 до 70 лет (средний возраст - 54 ± 3,1 года), из них 94 (64%) мужчин и 52 (36%) женщины. Распределение ЦП в зависимости от класса по Чайльд-Пью и этиологии представлено в таблице 1. Группу контроля составили 96 практически здоровых лиц: 63 (66%) мужчины и 33 (34%) женщины, средний возраст которых - 52 ± 2,9 года. Соотношение мужчин и женщин в исследуемых группах примерно 2:1.

Критерии исключения из исследования: онкологические заболевания, болезни поджелудочной железы, желчнокаменная болезнь, воспалительные заболевания кишечника, заболевания сердечно-сосудистой и бронхолегочной системы в фазе декомпенсации. В анамнезе пациентов, включенных в исследование, отсутствовали указания на документально подтвержденную в прошлом патологию печени.

ЦП был верифицирован клиническими, лабораторными (уровень общего белка и фракций, общего билирубина и фракций, АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, Y —ГТП, креатинина, мочевины, ПТИ), инструментальными методами исследования (ФГДС, УЗИ брюшной полости, эластометрия с помощью аппарата FibroScan («EchoSens», Франция). Для диагностики алкогольной этиологии цирроза печени использовался тест CAGE, анкета постинтоксикационных алкогольных состояний, тест «сетка LeGo». Для диагностики первичного билиарного ЦП определяли уровень ANA и AMA крови, для диагностики ЦП вирусной этиологии определялись маркеры вирусных гепатитов (HBsAg, антиHCV). Для оценки функционального состояния кишечника проводились сбор и анализ жалоб больных с кишечной диспепсией и колоноскопия с биопсией слизистой оболочки толстого кишечника с последующим морфологическим исследованием биоптата. Также всем пациентам с ЦП проводилось исследование микрофлоры кишечника на наличие дисбактериоза в соответствии с отраслевыми стандартами.

Диагностика ПЭ проводилась с участием невролога и основывалась на клинических и психометрических методах — теста связи чисел (ТСЧ). Рекомендованная норма — время выполнения теста не более 40 сек. Увеличение времени выполнения свидетельствует о наличии ПЭ. Латентная стадия ПЭ — 40-60 сек, 1, 1 стадия ПЭ — 61-90 сек, 2 стадия — 91-120 сек, 3 стадия (прекома) — 121-150 сек, 4 стадия (кома) — более 150 сек. В диагностике энцефалопатии исключали сосудистую, травматическую, опухолевую причины в ходе детального неврологического обследования с применением компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, электроэнцефалографии.

Математическую обработку результатов исследования проводили с помощью статистического пакета программ «EXCEL» и «STATISTICA». Статистическая обработка проводилась с использованием показателей критерия достоверности Стьюдента и Манн-Уитни. Данное исследование проводилось на базе 5-й городской клинической больницы г. Саратова в гастоэнтерологическом отделении.

Таблица 1

Распределение циррозов печени в зависимости от класса по Чайльд-Пью и этиологии

Этиология ЦП, n=50	Класс ЦП по Чайльд-Пью, n=146
	Класс А,	Класс В,	Класс С,	Всего
Алкогольный	12	12	12	36
Первичный билиарный	6	6	3	15
Криптогенный	21	23	23	67
Вирусно-алкогольный	3	3	3	9
Аутоиммунный ЦП	3	3	3	9
Вирусный	3	4	3	10
Всего	48	50	48	146

П р и м еча н ие : ЦП — циррозы печени.

Результаты. В ходе клинического обследования нарушение функций кишечника при ЦП проявлялось вздутием, урчанием в животе, неустойчивостью стула, ноющими болями в околопупочной области и нижней части живота, болезненностью при пальпации поперечно-ободочной кишки. Основные симптомы кишечной диспепсии представлены в таблице 2.

Из приведенных данных видно, что симптомы кишечной диспепсии встречались чаще у больных ЦП преимущественно класса В и С по Чайльд-Пью.

В ходе эндоскопического исследования признаки поражения слизистой оболочки кишечника (СОК) были выявлены у 82% больных с ЦП различных классов. У пациентов, не имеющих клинических про- явлений заболевания, эндоскопические признаки поражения кишечника определялись в 75% случаев, при этом чаще при ЦП класса В. Поверхностный колит, легкая ранимость слизистой кишечника были выявлены у 50 (34%) пациентов, эрозии слизистой выявлены у 12 (8%). У 45(30%) больных выявлено варикозное расширение вен прямой кишки, у 18(12%) – полипоз кишечника, у 26(18%) – патологии кишечника при эндоскопическом исследовании не выявлено. При этом отмечалось, что с утяжелением класса ЦП нарастала частота выявляемой патологии слизистой кишечника. Эндоскопические проявления поражения кишечника в зависимости от степени тяжести ЦП представлены в таблице 3.

Таблица 2

Частота встречаемости различных симптомов кишечной диспепсии у пациентов с различными классами цирроза печени

Симптомы	Пациенты с циррозами печени (%) n=50
	Класс А n=48	Класс В n=50	Класс С n=48
Вздутие, урчание	30(62,5%)	48 (96%)*	48(100%) *
Неустойчивость стула	18 (37,5%)	39(78%)*	42(77%) *
Боли в околопупочной области и внизу живота	15 (31%)	36(72%)*	39(72%) *
Болезненность при пальпации поперечно-ободочной кишки	12 (25%)	18(36%)*	24(44%) *
Отсутствие симптомов кишечной диспепсии	6 (12,5%)	6 (12%)	0

П р и м еч а н и е : * показатели имеют достоверные различия (р<0,05) со значениями у пациентов с ЦП класса А.

Таблица 3

Эндоскопические особенности кишечника в зависимости от степени тяжести цирроза печени

Эндоскопические признаки поражения кишечника	Пациенты циррозами печени
	Класс А n=48	Класс В n=50	Класс С n=48	Всего n=146
Отсутствие патологии	17(35%)	8 (17%)*	1 (6%)*#	26(18%)
Поверхностный колит и легкая ранимость слизистой оболочки	9(19%)	17(34%)*	24(50%)*#	50(34%)
Эрозии слизистой	0	3(6%)*	9(19%)*#	12(8%)
Варикозное расширение вен прямой кишки	6(12,5%)	15(30%)*	24(50%)*#	45(30%)
Полипоз кишечника	3 (6%)	6 (12%)*	9 (19%)*	18(12%)

П р и м е ч а н и е : * показатели имеют достоверные различия (р<0,05) со значениями у пациентов с ЦП класса А; # показатели имеют достоверные различия (р<0,05) со значениями у пациентов с ЦП класса В.

Таблица 4

Морфологическая картина изменений толстой кишки при циррозах печени

Признак	Пациенты с ЦП
	Класс А n=48	Класс В n=50	Класс С n=48	Всего n=146
Отек слизистой	18(37,5%)	36(72%)*	48(100%)*#	102(70%)
Умеренная лимфоцитарная ин-	24(50%)	36(72%)*	42(87%)*	102(70%)
фильтрация слизистой
Диффузный фиброз слизистой в сочетании с выраженной лимфоцитарной инфильтрацией	6(12,5%)	8(16%)	18(33%)*#	32(22%)
Хронические эрозии слизистой	1(2%)	2(4%)	6(12,5%)*#	9(6%)
Острые эрозии	1(2%)	3 (6%)*	6(12,5%)*#	10(7%)
Увеличение бокаловидных клеток	3(6%)	4(8%)	4(8%)	11(7,5%)
СОТК с увеличением в них слизи
Расширение капилляров слизистой	30(62,5%)	40(80%)*	48(100%)*#	118(81%)
оболочки

П р и м еч а н и е : ЦП — циррозы печени; * показатели имеют достоверные различия (р<0,05) со значениями у пациентов с ЦП класса А; # показатели имеют достоверные различия (р<0,05) со значениями у пациентов с ЦП класса В.

Морфологическая картина изменений СОК в зависимости от класса ЦП представлена в таблице 4.

При морфологическом исследовании изменения в СОК были выявлены у 146 (100%) пациентов с ЦП: отек и умеренная лимфоцитарная инфильтрация слизистой встречались у 102 (70%) пациентов, диффузный фиброз слизистой в сочетании с выраженной лимфоцитарной инфильтрацией был выявлен у 32 (22%) пациентов, хронические эрозии слизистой выявлены у 9 (6%) пациентов, острые эрозии – у 10 (7%) пациентов, у 11 (7,5%) пациентов обнаружены увеличение численности бокаловидных клеток в слизистой толстой кишки и увеличение слизи в этих клетках; расширение капилляров слизистой оболочки толстой кишки обнаружено у 118 (81%). При этом с нарастанием класса ЦП увеличивались частота и выраженность изменений в СОК.

Исследование кала на дисбактериоз у пациентов с ЦП выявило изменения биоценоза толстой кишки у 137 (94%) пациентов: 1-я степень дисбактериоза отмечена у 52 (38%) пациентов, 2-я степень – у 68 (50%), 3-я степень – у 17 (12%) пациентов, 4-й степени дисбактериоза кишечника у пациентов с ЦП в ходе нашего наблюдения выявлено не было.

Отмечено, что у больных ЦП чаще выявляются 2-я степень дисбактериоза и умеренное нарушение функций кишечника. В ходе исследования кала на дисбактериоз у пациентов с ЦП обнаружено снижение содержания кишечной палочки, уменьшалось количество бифидобактерий, лактобактерий, увеличивалось содержание энтерококков. В составе микрофлоры появлялись представители условнопатогенной флоры - клостридии, протей, золотистые стафилококки, грибы рода Candida.

Для определения стадии ПЭ по клиническим симптомам была использована общепринятая диагностическая шкала стадий ПЭ (модификация П.Я. Григорьева, 1992). Признаки ПЭ были выявлены у 132 (90%) пациентов с ЦП.

Наличие данных симптомов, а также результаты психометрического исследования позволили диагностировать у больных с ЦП ПЭ: латентная и 1-я стадии были диагностированы у 24(18%), 2 стадия — у 72(56%) пациентов с ЦП, 3 стадия — у 26(20%), 4 стадия — у 10 (8%).

Отмечалась связь между степенью выраженности структурных изменений СОК и стадией ПЭ у обследованных нами пациентов. При латентной и 1 стадии ПЭ регистрировались минимальные изменения слизистой кишечника: морфологически выявлены изменения в виде увеличения бокаловидных клеток и слабой лимфоцитарной инфильтрации слизистой, при эндоскопическом исследовании наблюдалось варикозное расширение вен прямой кишки. У пациентов со 2 стадией ПЭ преобладали признаки хронического колита с умеренной лимфоцитарной инфильтрацией, отеком, диффузным фиброзом слизистой, единичными хроническими эрозиями слизистой, при эндоскопическом исследовании выявлялись чаще поверхностный колит, полипы толстой кишки, варикозное расширение вен прямой кишки. У пациентов с 3-4 стадиями ПЭ также имелись признаки хронического колита с умеренной или обильной лимфоцитарной инфильтрацией, диффузным фиброзом, наличием подострых и хронических щелевидных эрозий слизистой, при эндоскопическом исследовании также выявлялись чаще поверхностный колит, полипы толстой кишки, варикозное расширение вен прямой кишки.

Отмечалась связь между степенью выраженности дисбактериоза и структурными изменениями СОК. При дисбиозе 1 степени чаще отмечались минимальные изменения СОК – слабая и умеренная лимфоцитарная инфильтрация, отек слизистой, эндоскопически – варикозное расширение вен прямой кишки, поверхностный колит. При дисбактериозе 2 степени чаще выявлялась умеренная лимфоцитарная инфильтрация, отек слизистой, фиброзные изменения слизистой кишечника, при эндоскопическом исследовании диагностировался чаще поверхностный колит, реже выявлялись полипы кишечника, варикоз вен прямой кишки. При 3 степени дисбактериоза преобладали отек, обильная лимфоцитарная инфильтрация, фиброз и эрозивные изменения СОК, при эндоскопическом исследовании выявлялись поверхностный колит, полипы кишечника, расширение вен прямой кишки.

Также была выявлена зависимость между степенью выраженности дисбиотических изменений толстой кишки и стадией ПЭ у обследованных нами больных с ЦП. У пациентов с ЦП, имеющих 1 степень выраженности дисбактериоза кишечника, чаще выявлялась латентная стадия или 1 стадия ПЭ, у пациентов с преобладанием 2 степени дисбактериоза кишечника отмечалось усугубление ПЭ до 2-й стадии, у пациентов с 3-й степенью дисбактериоза кишечника чаще отмечались 3 и реже 4 стадии ПЭ.

Обсуждение. В настоящее время актуальным является вопрос изучения патогенеза, диагностики такого важного синдрома, как синдром эндогенной интоксикации, который встречается на всех этапах прогрессирования заболеваний печени и особенно выражен при ЦП. По мере прогрессирования ЦП в организме происходит накопление эндотоксинов, что способствует запуску механизмов эндотоксиновой агрессии. Одним из грозных проявлений синдрома эндогенной интоксикации становится развитие ПЭ. В патогенезе синдрома эндогенной интоксикации важную роль играет микробный фактор – экзо- и эндотоксины, основу которых составляют липополисахариды грамотрицательной микрофлоры кишечника, которая превалирует в кишечнике при ЦП.

Эндогенная интоксикация неизбежно влечет за собой ПЭ. В основе ПЭ лежит гипотеза «глии» – накопление продуктов обмена веществ в результате развития печеночно-клеточной недостаточности и портосистемного шунтирования. По данным нашего исследования при нарастании структурных изменений СОК и степени дисбиоза кишечника прогрессирует ПЭ.

Таким образом, в возникновении ПЭ имеет значение не только класс ЦП, но и степень повреждения СОК и степень дисбиоза кишечника. Это еще один механизм поражения центральной нервной системы при ЦП.

Выводы:

• 1.    Циррозы печени сопровождаются структурными и функциональными изменениями толстой кишки, которые нарастают по мере повышения класса цирроза печени. Этиология ЦП накладывает отпечаток на структурно-функциональные изменения кишечника, но не является определяющей.

• 2.    У 94% пациентов с циррозом печени выявлен дисбиоз кишечника.

• 3.    Дисбиоз кишечника в сочетании с повышенной проницаемостью кишечной стенки на фоне ее структурных изменений становится дополнительным фактором риска развития печеночной энцефалопатии.

Заключение. Таким образом, с точки зрения ранней диагностики, выявление структурных и функциональных изменений толстой кишки, дисбиоза кишечника при циррозах печени, которые усугубляют развитие синдрома эндогенной интоксикации, может быть использовано для предупреждения прогрессирования и лечения печеночной энцефалопатии, что особенно важно, так как печеночная энцефалопатия является одним из важнейших факторов, определяющих прогноз заболевания при циррозах печени.