Клинико-фармакологические особенности лекарственных взаимодействий опиоидов у пациентов с хроническим болевым синдромом в практической онкологии

Многокомпонентный характер анальгетической терапии у пациентов с хроническим болевым синдромом (ХБС) онкологического генеза, согласно анальгетической лестнице ВОЗ, как правило, предопределяет риск лекарственных взаимодействий (ЛВД) как между анальгетиками и адъювантами, так и с лекарственными средствами (ЛС), назначенными для коррекции коморбидной патологии [1]. Доля пациентов, получающих опиоидную терапию, подвергающихся ЛВД, составляет 27–58 % [2], при этом ЛВД является причиной смерти примерно у 4 % больных с онкопатологией [3]. Однако точная распространенность ЛВД среди больных со злокачественными новообразованиями (ЗНО) неизвестна из-за разных схем и методов существующих исследований и популяций. ЛВД составляют значительную причину заболеваемости и смертности во всем мире, поскольку они могут приводить к снижению/инактивации терапевтического эффекта ЛС или усилению их токсичности, нарушая приверженность терапии [2, 3]. Медикосоциальный характер ХБС и его масштабность с учетом имеющихся прогнозов по нарастанию частоты ЗНО в России и мире [4], необходимая длительность приема анальгетиков, отсутствие ре-

комендаций и стандартов медицинской помощи по персонализированному выбору опиоидов в условиях онкологического заболевания предопределили проведение данного исследования.

Цель исследования – анализ отечественной и зарубежной литературы о влиянии фармакокинетических лекарственных взаимодействий опиоидов на индивидуальный выбор эффективных и безопасных схем анальгетической терапии в онкологии.

Материал и методы

Проведен поиск русско- и англоязычных статей в научных базах PubMed, Scopus, Web of Science, E-library по ключевым словам: опиоиды, лекарственные взаимодействия, фармакокинетика, хронический болевой синдром, онкология, персонализация, обзор литературы, opioids, druginteractions, pharmacokinetics, chronic pain syndrome, oncology, personalization, literature review.

Результаты и обсуждение

Охарактеризовано 18 семейств цитохрома Р-450(CYP) [5], являющихся основными ферментами биотрансформации и катализирующих, как правило, первую фазу метаболических превращений ЛС [5]. Ведущую роль в метаболизме

	Ферменты биотрансформации опиоидов					таблица 1
МНН	CYP2D6	CYP3А4	CYP2В6	CYP2С8	UGT2B7	UGT1A1
Бупренорфин		+		+	++
Фентанил	+	++
Оксикодон	Активация	++			+
Тапентадол	+				++
Трамадол Морфин	Активация	++	+		++	+

Примечание: МНН – международное непатентованное наименование; ++ – основной путь метаболизма; + – альтернативный путь метаболизма.

таблица 2

Субстраты, индукторы и ингибиторы ферментов CYP2d6 и CYP3a4 [12, 13] с модификацией о.П. Бобровой и соавт. [10]

Субстраты	Ингибиторы	Индукторы
Антиаритмические: флекаинид, лидокаин, мекси-	CYP2D6 Антиаритмические: амиодарон,	Рифампицин
летин, пропафенон	хинидин	дексаметазон
Антипсихотики: галоперидол, перфеназин, рисперидон, тиоридазин, зуклопентиксол Антидепрессанты: венлафаксин, дулоксетин, флуоксетин, флувоксамин Трициклические антидепрессанты: амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, нортриптилин, сертралин Блокаторы Н1 гистаминовых рецепторов : метоклопрамид, тамоксифен, фенформин, дифенгидрамин, лоратадин Бета-адреноблокаторы : карведилол, метопролол, пропранолол, тимолол, алпренолол, небиволол Другие ЛС: амфетамин, хлофенирамин, декстрометорфан, золпидем Таргетные ЛС: гефитиниб, иматиниб	Антипсихотики: галоперидол, хлорпромазин Антидепрессанты: циталопрам, эс-циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин, дулоксетин Трициклические антидепрессанты: кломипрамин Блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов : ранитидин, циметидин Блокаторы Н1 гистаминовых рецепторов : хлорфенирамин Другие ЛС: целекоксиб, доксорубицин, ритонавир, тербинафин CYP3А4

Антагонисты кальциевых каналов: амлодипин, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил

Статины: аторвастатин, ловастатин, симвастатин Статины: симвастатин

Статины: аторвастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин

Сердечно-сосудистые ЛС: амиодарон, дигоксин, Антиаритмики: амиодарон, хинидин ивабрадин, варфарин, клопидогрель, дронедарон, прасугрел

Ингибиторы фосфодиэстеразы: силденафил, Ингибиторы фосфодиэстеразы: тадалафил, бензодиазепины, алпразолам, клоназе- тадалафил пам, мидазолам, триазолам, диазепам, лоразепам

Психоактивные ЛС: бромкриптин, карбамазепин, галоперидол, рисперидон, вальпроаты, венлафаксин, циталопрам, флуоксетин

Снотворные: золпидем, зопиклон, диазепам Антибиотики: азитромицин, кларитромицин, эритромицин, олеандомицин

Противогрибковые: итраконазол, кетоконазол, тербинафин

Химиопрепараты: циклофосфамид, доцетаксел, доксорубицин, этопозид, гефитиниб, ифосфамид, паклитаксел, винбластин, винкристин, иматиниб, эрлотиниб, метотрексат, винорельбин, паклитаксел Гормональные ЛС: тамоксифен, эстрадиол, лево-норгестрол, тестостерон, фулвестрант, дексаметазон, преднизолон, анастразол

Другие: гранисетрон, глибенкламид, финастерид, галантамин, лансопразол, лоперамид, лоратадин, ондансетрон, репаглинид, тамсулозин, трописе-трон, лапатиниб, трастузумаб

Психоактивные ЛС: клоназепам, флуоксетин, флувоксамин, галоперидол, нортриптилин, сертралин

Психоактивные ЛС: фенобарбитал, антиконвульсанты, карбабазепин, окскарбамазе-пин, фенитоин, вальпроаты, кофеин

Антибиотики: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин, джоза-мицин, норфлоксацин, олеандомицин, рокситромицин, телитромицин Противогрибковые: клотримазол, флуконазол, итраконазол, миконазол, вориконазол

Химиопрепараты: иматиниб, иринотекан

ГормональныеЛС: тамоксифен, левоноргестрол, этинилэстрадиол, ралоксифен

Другие: циметидин, дисульфирам, метилпреднизолон, бергамот (грейпфрутовый сок)

таблица 3

Изоферменты цитохрома р 450, участвующие в метаболизме антидепрессантов [20]

Лекарственное средство CYP 2D6 CYP3А4 CYP2С9 CYP2С19 Амитриптилин + + Флуоксетин + + Пароксетин + Циталопрам + Эсциталопрам ++ + + Дулоксетин ++ Венлафаксин ++ ++ Имипрамин + Сертралин + + + опиоидов играют изоферменты семейств 2D6 (CYP2D6) и 3А4 (CYP3А4) цитохрома Р 450 [6]. Опиоиды в основном метаболизируются несколькими изотипами ферментов, создавая возможность ферментативного шунтирования при возникновении блокады одного из изоферментов CYP другими ЛС или пищевыми продуктами (табл. 1) [7]. Полифункциональный характер изоферментов CYP2D6 и CYP3А4, обеспечивающих 75 % метаболических превращений опиоидов, а также других ЛС и пищевых продуктов, предопределяет риск CYP-ассоциированных ЛВД в первую фазу лекарственного метаболизма [8].

Известно, что метаболизм опиоидов в печени представлен двумя фазами [6]. Методу конъюгации (глюкуронирования) – ІІ фаза метаболизма с участием фермента уридиндифосфатглюкуро-нозилтрансферазы (UGT) – подвержены морфин, бупренорфин и тапентадол, имеющие наименьший потенциал ЛВД [9]. Однако морфин, бупренорфин и тапентадол, подвергающиеся в основном глюку-ронированию, сохраняют риск фармакодинамических взаимодействий с адъювантными ЛС [10], что необходимо учитывать в клинической практике.

Паллиативное лечение онкологических пациентов, как правило, значимо повышает риск ЛВД, приводящих к изменению эффективности и/или токсичности опиоидной терапии [11]. Известно, что многие ЛС являются ингибиторами или индукторами изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, характеризуясь сильным или слабым влиянием на метаболизм (табл. 2).

Блокирование метаболизма CYP2D6 и CYP3A4 приводит к возрастанию концентрации опиоидов, вызывая токсичность [14], и, наоборот, активация метаболизма вышеупомянутых изоферментов приводит к снижению терапевтического эффекта, так как пациент приобретает фенотипический статус, соответствующий измененному метаболизму. Блокада CYP2D6 хинидином изменяет фармакокинетические параметры оксиморфона и нороксиморфона, уменьшая активность на 40 и 80 % соответственно [15]. Активность CYP3A в результате ЛВД может варьировать в 400 раз [16]. Учитывая риск ЛВД, необходимо помнить, что тамоксифен, диклофенак, налоксон, карбамазепин, трициклические антидепрессанты (ТЦА) и

бензодиазепины являются ингибиторами UGT2B7, что может привести к повышенной опиоидной чувствительности и реализации нежелательных побочных реакций (НПР) [17].

Морфин не обладает фармакокинетическими ЛВД с габапентином, тогда как AUC габапентина значительно (на 44,4 %) увеличилась в результате фармакодинамического взаимовлияния [18].

Лекарственные взаимодействия опиоидов с антипсихотиками

Известно, что изоферменты CYP2D6, CYP1A2 и CYP3A4 играют ведущую роль в метаболизме антипсихотиков, входящих в состав комплексной анальгетической терапии ХБС [19]. Хотя изофермент CYP2D6 в центральной нервной системе максимально экпрессируется в мозжечке, а изофермент CYP3А4 – в нейронах мозжечка, стриатума, гиппокампа, базальных ганглиев и коры лобной доли больших полушарий головного мозга [20], печеночное содержание этих изоферментов играет основную роль в метаболизме ЛС, включая опиоиды и антидепрессанты [21] (табл. 3). Антидепрессанты венлафаксин, пароксетин, флуоксетин, сертралин ингибируют изофермент CYP2D6 [21], флувоксамин ингибирует CYP1A2.

Одновременное применение антидепрессантов в программах комплексной анальгетической терапии с опиоидами-пролекарствами (трамадол, кодеин, оксикодон) с превалирующим CYP2D6-метаболизмом может приводить к развитию НПР за счет избыточного накопления ЛС в крови при достижении насыщения изоферментов метаболизма через 4–5 периодов полувыведения последних [6], при применении опиоидов (морфин, фентанил, та-пентадол) – к неэффективности анальгезии соответственно. Использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, пароксетина, венлафаксина) с трамадолом способствует реализации серотонинового синдрома за счет более высоких уровней (+) энантиомера трамадола, связанного с серотонинергической активностью [22], что необходимо учитывать при проведении комбинированной анальгетической терапии в клинической онкологии. Необходимо учитывать, что ингибиторы изофермента CYP2D6 (антидепрессанты и другие ЛС) также при взаимо-

действии с субстратами способствуют повышению активности последних (табл. 2, 3), предопределяя развитие НПР.

Барбитураты и антиконвульсанты (карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин) представляют собой индукторы изофермента CYP3A4 [23], и при их совместном назначении вместе с препаратами CYP3A4-ассоциированного метаболизма (галоперидол, клозапин, кветиапин) приводят к субтерапевтической концентрации субстратов, что требует коррекции дозового режима. Кроме того, показано, что изофермент CYP2C19 участвует в метаболизме диазепама, а изофермент CYP3A4 – в метаболизме альпразолама, клоназепама, мидазолама и триазолама [23], что может требовать учета субстратной активности в условиях коморбидной патологии.

Кроме антидепрессантов субстратами, ингибиторами изоферментов цитохрома P450 являются некоторые сердечно-сосудистые ЛС, антибиотики, антимикотики, противовирусные и многие другие, что необходимо учитывать при определении объема терапии в условиях коморбидности. В зарубежном ретроспективном когортном исследовании, выполненном в 2008–10 гг. с включением 57 752 больных с ХБС, проанализирован отпуск опиоидов по результатам коммерческих заявок и электронных баз и показано, что частота фармакокинетических ЛВД составляет 5,7 % случаев (3 302 чел.). Расходы, связанные с терапией последствий ЛВД за 90-дневный период лечения опиоидами, составили $ 3 366 против $ 2 757 при отсутствии ЛВД с разницей в $609 в мес. Среди наблюдаемых пациентов 97,7 % имели ЛВД, из них 83,3 % – за счет ингибирования изофермента CYP3A4, 11,9 % – за счет ингибирования изофермента CYP2D6, 57,3 % – за счет индукции изофермента CYP 3A4 [24]. Частота ЛВД у оксикодона составляла 57,3 %, у фентанила – 32,9 %, у метадона – 18,3 %, у кодеина – 1,8 %. Частота ЛВД у ЛС по сопутствующей терапии составляла 34,5 % у флуконазола, 14 % – у дилтиазема, 11,4 % – у кларитромицина, 10,9 % – у верапамила (рис. 1). Время реализации CYP-ассоциированного ЛВД при 90-дневном наблюдении составило 25,4 дня

(18,6; 2,4 и 4,8 дня для ингибирования 3А, индукции 3А и ингибирования 2D6 соответственно). Структура наиболее частых ЛВД представлена на рис. 2 [24].

Пищевые лекарственные взаимодействия опиоидов

Способностью влиять на активность системы цитохромов Р450 обладают и продукты питания, а также никотин и другие вещества. Соединения, содержащиеся в соках, могут обеспечивать фармакокинетические взаимодействия с опиоидами, благодаря влиянию на скорость метаболических превращений ферментов биотрансформации, активность транспортеров [25]. Показано, что грейпфрутовый, клюквенный, сок помеллы, лайма и карамболя снижает активность изофермента CYP3A4. Причем минимальное влияние на CYP3A4 грейпфрутового сока показано при одновременном применении фентанила [26]. Также грейпфрутовый сок ингибирует гликопротеин Р, ОАТР-А, ОАТР-В и ОАТР-С [26]. Блокирование изофермента CYP3A4 также может быть вызвано чесноком и компонентами нефильтрованного кофе, кафетолом, зверобоем [26]. Влияние соков на активность изофермента CYP2D6 остается малоизученным.

Лекарственные взаимодействия опиоидов с тамоксифеном

Известно, что тамоксифен метаболизируется преимущественно CYP2D6- и CYP3A-зависимыми путями до 4-гидрокси-тамоксифена и эндоксифена, имеющих активность, в 30–100 раз большую, за счет плотности связывания с рецепторами эстрогенов, которая в 100 раз выше, чем у тамоксифена [27]. Блокирование изофермента CYP2D6 повышает риск рецидива гормонпозитивного рака молочной железы за счет блокирования образования метаболитов, что требует назначения альтернативной терапии ингибиторами ароматазы вместо тамоксифена. Совместное применение тамоксифена и СИОЗС также снижает эффективность противоопухолевой терапии за счет ингибирования изофермента CYP2D6 антидепрессантом [27].

Рис. 1. Частота лекарственных взаимодействий опиоидов [24]

Рис. 2. Структура наиболее частых лекарственных взаимодействий опиоидов (результаты когортного исследования) [24]

Лекарственные взаимодействия опиоидов с антимикотиками

В многочисленных исследованиях показано различающееся влияние противогрибковых средств на фармакокинетические параметры опиоидов у здоровых добровольцев [28]. В частности, у здоровых добровольцев мужчин увеличивалась площадь под фармакокинетической кривой (AUC) бупренорфина при сопутствующей терапии вориконазолом и позаконазолом [28]; у фентанила в комбинации с вориконазолом показано снижение плазменного клиренса на 23 % и 16 % соответственно; у морфина сульфата в комбинации с итраконазолом продемонстрировано увеличение концентрации в плазме морфина на 28 %; оксикодон в комбинации с вориконазолом увеличивал AUC0-∞ в 3,6 раза соответственно за счет метаболического шунта. Основным механизмом влияния антимикотиков на фармакокинетику опиоидов является ингибирование гликопротеина P. Однако кетоконазол усиливает болеутоляющее действие и НПР (например, тошноту, сонливость и зуд) у оксикодона. Итраконазол существенно не влияет на уровень глюкуронидов M3G и M6G и фармакодинамические эффекты морфина. Поэтому следует проявлять осторожность, особенно у пациентов, получающих кетоконазол, вориконазол или флуконазол во время длительного лечения фентанилом, чтобы избежать респираторных депрессий, вызванных повышенной концентрацией фентанила [29].

Взаимодействие трамадола с противогрибковыми агентами тербинафином (ингибитор CYP2D6) и итраконазолом (ингибитор CYP3A4) у здоровых людей приводило к увеличению AUC0-∞, Cмах и периода полувыведения орального трамадола 50 мг на 115, 53 и 48 % соответственно. Напротив, итраконазол оказывал незначительное влияние на фармакокинетику трамадола [28].

Ингибирование изофермента CYP3A кетоконазолом у пациентов с ХБС уменьшает фармакокинетические параметры оксикодона и метаболитов