Клинико-функциональная характеристика почечной дисфункции при коронавирусной болезни-2019 (COVID-19)

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 616-002;616-06                                 

К настоящему времени свыше 520 млн. людей перенесли инфекционное заболевание, вызванное новыми коронавирусами. Известно 7 коронавирусных инфекций, поражающих человека [1]. Название коронавирусов связано со строением вируса, шиповидные отростки которого напоминают солнечную корону. Коронавирусы входят в семейство РНК- содержащих вирусов, включающие более 43 видов, объединенных в 2 подсемейства [2]. В историческом плане, коронавирус человека впервые был выделен в 1965 году от больных острыми респираторными заболеваниями. Геном коронавирусов представлен одноцепочечной (+) РНК, а нуклеокапсид окружен белковой мембраной и липосодержащей внешней оболочкой, от которой отходят булавовидные шиповидные отростки, напоминающие корону. SARS-CoV-2 (бетакоронавирус В) использует S-белок на короне для прикрепления к своему рецептору — ангиотензинпревращающему ферменту 2 (ACE2), а также к сериновой протеазе TMPRSS2 [3].

Клетка окутывает вирус своей мембраной, и образовавшийся мембранный пузырек оказывается в цитоплазме клетки. Два упомянутых белка-рецептора клетки трансформируют S-белок вируса таким образом, что мембраны вируса и клетки сливаются. После проникновения в клетку вирус с помощью внутриклеточных мембран создает мембранные пузырьки, к которым прикрепляются специальные белковые комплексы. В этих комплексах синтезируется копия геномной РНК вируса и короткие мРНК для синтеза белков вируса [4]. РНК вируса имеет 5′-метилированное начало и 3′ -полиаденилированное окончание. Это позволяет вирусу инициировать на своих РНК сборки своих белков рибосомами клетки, которая не в состоянии определить, это РНК вируса или РНК для белков самой клетки. SARS-CoV-2 является весьма патогенным вирусом, источниками инфекций могут быть больной человек, а также животные. Основными механизмами передачи считаются воздушнокапельный, воздушно-пылевой, фекальнооральный, контактный. Заболеваемость коронавирусной инфекцией растет зимой и ранней весной. В структуре острых респираторных вирусных заболеваний коронавирусная инфекция составляет в среднем 1520%.

Смертность от осложнений коронавирусной инфекции приблизилась к 6,3 млн. человек по всему миру. К сожалению, не смотря на своевременную диагностику и лечение коронавирусной инфекции, смертность остается на высоком уровне. К тому же появляются новые штаммы, патогенность которых не вызывает сомнения. Самые высокие уровни заболеваемости новой коронавирусной инфекцией по-прежнему наблюдается в США, Индии, Бразилии и Англии. В Кыргызстане с начала 2022 года вновь регистрируются увеличение заболеваемости коронавирусной инфекцией. Так, 16.01.2022 года на территории Кыргызстана у 874 человек была выявлена коронавирусная инфекция, среди них оказались лица с повторными заражениями. С начала пандемии коронавирусной инфекцией в Кыргызстане смертность составила свыше 2991 человек.

По результатам многочисленных исследований было установлено, что при новой коронавирусной болезни — 2019 (COVID-19, Corona Virus Disease 2019) поражаются не только легкие, сердце, головной мозг, печень, но и мочевыделительная система [5-8].

Еще в начале эпидемии (2020г) исследователи Уханьского университета сообщали, что у лиц с COVID-19 и полисегментарной пневмонией наблюдается почечная дисфункция, причем степень тяжести почечных нарушений зависела от возраста, сопутствующих заболеваний и т.п. [9]. Многие исследователи отмечают, что механизм развития патологии почек при COVID-19 остается до конца не изученным. Хотя по накопленным данным, в качестве ведущего фактора вызывающего поражение почек рассматривается повреждение подоцитов, канальцев и интерстиция почечной ткани при инвазии SARS-CoV-2 [10]. Подтверждением этого предположения служит обнаружение вирусной частицы как в почечной ткани, так и в моче. Сообщались случаи возникновения фокального – сегментарного гломерулосклероза, острого тубулярного некроза у пациентов с тяжелым течением COVID-19 [11, 12].

Проявления почечной дисфункции у пациентов с COVID-19 и полисегментарной пневмонией колеблятся от микроскопической гематурией вплоть до острого повреждения почек с развитием диализ — потребного состояния [13].

Частота поражения почек у лиц с COVID-19 резко возрастает при снижении лимфоцитов в периферической крови, значимо повышаются концентрации ферритина, Д-димера, прокальцитонина, С-реактивного белка, интерлейкинов сыворотки крови [5].

При COVID-19 сохранение цитокинового шторма приводит к развитию синдрома полиорганной недостаточности, которая часто становится причиной смерти больных.

Гематурия. При микроскопическом исследовании осадка мочи присутствие более трех эритроцитов в поле зрения принято считать гематурией. А при исследовании мочи по методу Нечипоренко присутствие свыше 1000 эритроцитов в 1 мл (порции) мочи указывает на гематурию. А.М. Ривкин и Н.А. Лисовая в обзорном исследовании подчеркивают, что по степени выраженности гематурии подразделяют на макрогематурию и микрогематурию [14]. Очевидно, что у пациентов с макрогематурией макроскопически моча приобретает красновато-бурую окраску или цвет «мясных помоев». Данный вид гематурии более характерен для лиц старших возрастных групп и наблюдается при COVID-19 в сочетании с мочекаменной болезнью, опухолях почки и мочевого пузыря, тромбоз почечных вен и т.д. При микрогематурии цвет мочи, как правило, не меняется. При исследовании мочи под микроскопом степень гематурии бывает различной. Вышеуказанные авторы [14] подразделяют гематурию на: выраженная гематурия (>50 эритроцитов в п/з); умеренная гематурия (30–50 в п/з); незначительная гематурия (до 10–15 в п/з).

При микрогематурии эритроциты проходят через анатомические поры из-за повышенной проницаемости базальной мембраны клубочков или канальцев почек. У лиц с COVID-19 наблюдается нарушение целостности базальной мембраны клубочков/канальцев почек, а также поражение капиллярной стенки и эндотелия [13]. Вносит вклад в развитие гематурии нарушение морфологических и функциональных свойств эритроцитов с одновременным снижением их зарядселективности [15].

Хотя отсутствует четкая взаимосвязь между выраженностью изменений в клубочках/канальцев почек и степенью гематурии. В ряде работ отмечено, что причина тяжелых исходов COVID-19 у пациентов с хронической болезнью почек обусловлена легочным и почечным тропизмом вируса SARS-CoV-2 [13].

Вместе с тем, вносят вклад в тяжесть почечных заболеваний системная воспалительная реакция организма, возникающая в ответ на иммунные процессы, а также прием лекарственных препаратов. По данным отдельных исследовательских работ, у госпитализированных больных с COVID-19 частота гематурии составила 26,7% случаев при поступлении [16].

В другом исследовании, у лиц с COVID-19 частота гематурии равнялась 44% [17]. Данные о частоте встречаемости гематурии среди лиц с коронавирусной инфекцией различаются. Так, в исследовании M.A. Martinez–Rojas с соавторами показано, что феномен гематурии при COVID-19 зафиксировалась в 20% случаев [18]. По данным отечественных исследователей [19] у пациентов с COVID-19 и осложненной пневмонией в структуре мочевого синдрома превалировали лица с гематурией (76,2%). Как указывают исследователи, содержание воспалительного цитокина (интерлейкин-6) положительно коррелировала с уровнями С-реактивного белка и фибриногена, отрицательно — с уровнями гемоглобина, гематокрита, числом эритроцитов, средним содержанием гемоглобина в эритроцитах, относительным числом лимфоцитов. Одновременно исследователям удалось продемонстрировать прямую взаимосвязь концентрации фактора некроза опухоли-альфа с числом тромбоцитов, абсолютным числом лимфоцитов в периферической крови с одной стороны, и величиной протеинурии — с другой [19].

Протеинурия. Наиболее частым лабораторным проявлением поражения почек при коронавирусной инфекции является патологическая экскреция белка с мочой. По современным рекомендациям в норме величина альбуминурии за сутки не превышает более 10 мг или альбумин/креатинин соотношение менее 10 мг/г [20]. В обновленном документе по результатам Лондонской конференции K/DOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) и NKF (National Kidney Foundation) для описания градаций экскреции альбумина с мочой было предложено использовать определения «оптимальный» (2000 мг/г) [21]. В настоящее время нежелательно использование терминов «нормоальбуминурия», «микроальбуминурия» и «макроальбуминурия».

Во многих клинико-эпидемиологических работах установлено, что величина альбуминурии зависит от продолжительности сахарного диабета, гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца [20, 21]. Кроме того, с повышением уровня систолического артериального давления, альбуминурия прогрессировала, а скорость клубочковой фильтрации снижалась [22]. Следовательно, альбуминурия, превышающая более 10 мг в сутки рассматривается как лабораторный признак поражения почек и фактор прогрессирования почечной недостаточности [20]. У пациентов с предгипертонией риск развития альбуминурии повышается в два и более раз. В свою очередь, повышение уровня систолического артериального давления даже на 10 мм рт. cт. приведет к увеличению риска развития хронической болезни почек на 6%. Как отмечают исследователи, примерно у 30-40% пациентов с COVID-19 регистрируется аномальная протеинурия [11, 12].

Ранее в проведенном неинтервенционном наблюдательном открытом многоцентровом исследовании ХРОНОГРАФ (Получение дополнительных данных о распространенности сниженной скорости клубочковой фильтрации и альбуминурии у пациентов с артериальной гипертензией с или без сахарного диабета 2-го типа в Российской Федерации) у 1600 пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа изучена частота маркеров хронической болезни почек, где у 32,6% пациентов была отмечена альбуминурия [23].

Как показывает клиническая практика, именно у лиц с артериальной гипертензией и сахарным диабетом COVID-19 протекает гораздо тяжелее. В упомянутом выше исследовании у лиц COVID-19 и пневмонией протеинурия была зафиксирована в 32,2% [19].

Необходимо подчеркнуть, что фактор некроза опухоли-альфа оказался значимым воспалительным цитокином, оказывающим негативное влияние на показатели фильтрационной функции почек и протеинурии. В последние годы особое внимание уделяется фактору некроза опухоли-альфа как ключевому цитокину, принимающему важное участие как в патогенезе инфекционных воспалительных заболеваний, так и при COVID-19 [24].

Повышенное содержание фактора некроза опухоли-альфа приводит к возникновению и прогрессированию различных осложнений COVID-19, к усугублению дыхательной недостаточности и смертности. Фактор некроза опухоли-альфа может усугублять также различные метаболические нарушения, в первую очередь, инсулинорезистентность и сахарный диабет. Фактор некроза опухоли-альфа стимулирует костную резорбцию (с возникновением остеопороза) и развивает саркопению [25].

По данным литературных данных, вирусные частицы выявляются в эндотелиальных клетках клубочков, что указывает на вирусемию как причину повреждения эндотелия в почках и вероятный фактор, способствующий развитию протеинурии [26, 27].

Кроме того, SARS-CoV-2 может непосредственно инфицировать эпителий почечных канальцев и подоциты через АПФ2-зависимый сигнальный путь и вызывать митохондриальную дисфункцию, острый канальцевый некроз, образование вакуолей в процессе реабсорбции белка, коллапсирующую гломерулопатию и проникновение белка в капсулу Шумлянского-Боумена [11, 12].

Острое повреждение почек. Под острым повреждением почек понимают патологическое состояние, при котором в результате непосредственного воздействия почечных и/или внепочечных повреждающих факторов развивается быстрое снижение объема клубочковой фильтрации или дисфункции почек различной степени выраженности. Острое повреждение почек является клинико-патофизиологическим синдромом. Согласно KDIGO от 2012 года острое повреждение почек определяется как увеличение креатинина в сыворотке крови на ≥ 26,5 мкмоль/л в течение 48 ч или диурез < 0,5 мл/кг/ч в течение 6 ч. Острое повреждение почек проявляется широким спектром расстройств — от временного увеличения концентрации биомаркеров повреждения почек дo тяжелых метаболических и клинических нарушений, требующих заместительной почечной терапии [28].

В клинической практике гиперкреатининемия, то есть, креатинин сыворотки крови ≥ 354 мкмоль/л при остром повреждении почек сопровождается олигурией.

Нередко у пациентов с COVID-19 наблюдается снижение объема клубочковой фильтрации, что проявляется азотемией и гипергидратацией организма. Частота острого повреждения почек при COVID-19 находится в прямой зависимости от скорости развития цитокинового шторма, где происходит снижение фильтрационного давления в клубочках и замедление клубочковой фильтрации. По литературным данным, возникновение острого повреждения почек у лиц с тяжелым течением COVID-19 объясняется уменьшением эффективного почечного кровотока в результате системного гипериммунного воспаления и изменение гемореологии крови [29].

Нельзя не отметить роль сопутствующих заболеваний в развитии острого повреждения почек, таких как сахарный диабет, артериальная гипертензия, морбидное ожирение, сердечная недостаточность и т.д. Так, отдельные исследователи сообщают, что примерно

70% пациентов, которые умерли от COVID-19 в анамнезе имели сахарный диабет или сердечнососудистые патологии [30].

В одномоментных исследованиях было установлено, что у лиц с COVID-19 частота острого повреждения почек составила в 19% случаев [31]. В ряде работ отмечено, что пациенты с COVID-19 и острым повреждением почек часто нуждаются в непрерывном гемодиализе [32].

По результатам исследования отечественных работ снижение скорости клубочковой фильтрации ≤89 мл/мин/1,73 м2 регистрировалась у 52 (29,3%) пациентов с COVID-19, при этом у 13 (7,3%) уровень расчетной скорости клубочковой фильтрации был <60 мл/мин/1,73 м2 [19, 33].

Следует подчеркнуть, что пациентам с тяжелым течением COVID-19 потребовалось использование комбинированных противомикробных препаратов, включая нестреоидных противовоспалительных средств. Хотя отрицательные эффекты указанных лекарственных препаратов на функциональное состояние почек известны давно. Необратимые морфофункциональные изменения почечной ткани у пациентов с COVID-19 были получены в ряде отдельных работ [34-37]. Имеются публикации, где по результатам ретроспективной работы продемонстрировано, что каждый второй пациент с тяжелым течением COVID-19 осложненный острым повреждением почек закончился фатальным случаем [36].

Своевременная диагностика почечной дисфункции при COVID-19 и использование профилактических мер для снижения риска развития острого повреждения почек имеют решающее значение для снижения заболеваемости и смертности. Подытоживая представленные данные можно отметить, что в ближайшее время число пациентов с хроническим заболеванием почек будет расти, и в это определенный вклад вносит не только новая коронавирусная инфекция, но и характер проводимой терапии лицам COVID-19 в госпитальном и постгоспитальном этапе.