Клинико-иммунологическая оценка эффективности применения в комплексной терапии воспалительных заболеваний пародонта иммуномодулирующего препарата «Гепон»

1На современном этапе развития стоматологической науки не вызывает сомнения тот факт, что ведущую роль в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта (ВЗП) играет микробный фактор [2]. При этом возникновение, тяжесть проявления, течение и исход ВЗП не только зависят от присутствия конкретного микроорганизма, но и определяются качеством местной защиты [3, 4, 5, 6, 7]. В связи с этим очевидно, что решить проблему купирования воспалительного процесса в тканях пародонта с помощью только антибактериальных препаратов не представляется возможным, если не принимать во внимание состояние иммунного реагирования. Поэтому сегодня день, патогенетически оправданным и необходимым компонентом комплексного лечения заболеваний пародонта является иммунокорригирующая терапия, позволяющая активизировать местный иммунитет, то есть как можно эффективнее повышать способность тканей к защите от инфекции и регенерации [8].

Поиск новых иммунологических препаратов позволил обратить внимание на препарат «гепон», который не только обладает иммуномодулирующими свойствами за счет изменения спектра синтезируе мых клетками цитокинов, но и повышает функцио-

нальную активность фибробластов и эпителиальных клеток, что увеличивает способность эпителиальных покровов к регенерации. При этом «гепон» легко всасывается через эпителий, эффективно воздействуя против бактерий, вирусов и грибов.

Цель исследования: повышение эффективности лечения больных с воспалительными заболеваниями пародонта путем применения в комплексной терапии иммуномодулятора «гепон».

Материалы и методы исследования. Для решения поставленных задач было обследовано и проведено лечение 85 пациентов (мужчин — 40, женщин — 45) с хроническим генерализованным пародонтитом (ХГП) в возрасте от 18 до 30 лет, которые были разделены на три группы. Основную группу составили 35 пациентов с ХГП легкой и средней степени, в комплексное лечение которых был включен иммунокорригирующий препарат «гепон» (рис. 1, 2). Группу сравнения составили 35 пациентов с ХГПл и ХГПс, которые получали лечение по стандартной схеме, без применения иммуномодуляторов. Группу контроля составили 15 человек того же возраста с интактным пародонтом. Для получения объективных результатов больные всех обследуемых групп были сопоставимы по возрасту, полу, продолжительности болезни, характеру и глубине поражений тканей пародонта. Все больные были без выраженной сопутствующей патологии.

Рис. 1. Фотография полости рта пациентки К. 52 лет до лечения. Диагноз: хронический генерализованный пародонтит средней степени в стадии обострения

Рис. 2. Ортопантомограмма пациентки К. 52 года. Диагноз: хронический генерализованный пародонтит средней степени в стадии обострения

Оценка стоматологического статуса осуществлялась в соответствии с рекомендациями проф. В.С. Иванова (1989) с определением гигиенического индекса (ГИ) по Федоров — Володкина; папиллярно-маргинальноальвеолярного индекса (РМА) [Parma G., 1960]; паро-донтального индекса (ПИ) [Russel A., 1967]. Проводилась оценка ортопантомограмм и прицельных внутриротовых контактных рентгенограмм отдельных групп зубов.

Материалом для исследования служило содержимое пародонтальных карманов больных пародонтитом и десневая жидкость пациентов с интактным пародонтом. Забор десневой жидкости осуществляли с помощью полосок фильтровальной бумаги стандартного размера (шириной 1–4 мм и длиной 10–15 мм), которую вводили на всю глубину десневой борозды или пародонтального кармана на 3–5 минут.

Иммунологические исследования включали оценку содержания интерлейкинового профиля: интерлейкина 1β (ИЛ-1), фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкина 4 (ИЛ-4), интерферона γ (ИФН-γ); иммуноглобулина класса G (IgG) и секреторного иммуноглобулина А (sIgA). Концентрацию цитокинов определяли с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа, используя соответствующие наборы фирмы «Цитокин» (СПб) и «Вектор-Бест» (Новосибирск). Исследование иммунологических показателей содержимого пародон-тальных карманов проводилось до лечения, после проведения комплексной терапии (через 10 дней), а также для оценки отдаленных результатов через 6 месяцев.

Математическая обработка результатов исследования проводилась с помощью статистического пакета программ EXCEL.

Всем больным проводилось комплексное лечение. В схему лечения больных основной группы был включен препарат гепон. Гепон — флакон 2мг растворяли в 2мл воды для инъекций. Зубной ряд изолировался от слюны с помощью адсорбционных валиков. Проводилась инстилляция пародонтальных карманов. Экспозиция 10 минут. Курс лечения составлял 5 процедур, через день. В комплексное лечение больных I группы сравнения был включен иммунокорригирующий препарат полиоксидоний, который применяли по аналогичной методике. Лечение больных II группы сравнения проводилось по стандартной методике. Все перечисленные методы лечения были направлены на подготовку больных к хирургическому этапу лечения. Оценку эффективности подготовительного этапа проводили через 10 дней, оценку отдаленных результатов — через 6 месяцев. После купирования воспалительных явлений в тканях пародонта у 44 больных выполнен закрытый кюретаж, у 74 больных — открытый кюретаж.

Результаты иммунологических исследований. В норме при интактном пародонте в десневой жидкости наблюдается баланс про- и противовоспалительных цитокинов.

В результате проведенных иммунологических исследований содержимого ПК у больных хроническим генерализованным пародонтитом как легкой, так и средней степени обнаружено существенное повышение концентрации провоспалительных цитокинов: ИЛ-1β, ФНО-α и ИФН-γ. Содержание противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в содержимом ПК у больных хроническим генерализованным пародонтитом легкой и средней степени, напротив, значительно снижено и составляет 4,81±1,81 пкг/мл и 3,49±2,1 пкг/мл, при 13,51±1,21 в контроле. Сравнение концентрации провоспалительных и противовоспалительного цитокинов у больных пародонтитом выявило дисбаланс в их соотношении по сравнению с соотношениями контрольных величин. Так, если у здоровых доноров соотношение содержания в десневой жидкости ИЛ-1β/ ИЛ-4 составило 8,6±0,93, то при пародонтите это соотношение увеличивалось за счет повышения ИЛ-1β до 44,02±2,94 в случае легкой степени заболевания и до 86,02±6,24 — при средней степени.

Таким образом, содержание исследованных показателей цитокинового профиля (ИЛ-1β, ФНО-α, ИФН-γ и ИЛ-4) содержимого ПК менялось в зависимости от тяжести поражения тканей пародонта. Нами установлена прямая корреляционная зависимость между концентрацией ИЛ-1β и ФНО-α и значениями индекса, характеризующего степень воспаления в тканях пародонта, — РМА, при хроническом генерализованном пародонтите легкой и средней степени r=0,73, r=0,67 и r=0,70, r=0,65 соответственно, при р‹0,05. При хроническом генерализованном пародонтите легкой и средней степени отмечена отрицательная корреляция между концентрацией противовоспалительного цитокина ИЛ-4 и значениями индекса РМА (r=-0,57, r=-0,54, р<0,05). Анализ полученных нами данных дает основание сделать вывод о том, что указанные показатели (ИЛ-1β, ФНО-α и ИЛ-4) могут служить объективными критериями оценки степени тяжести воспалительных заболеваний пародонта.

При исследовании уровня sIgA в содержимом ПК нами обнаружено значительное снижение данных показателей по сравнению с контрольными значениями. Отмечена прямая корреляционная зависимость между концентрацией sIgA и значениями индекса РМА и ПИ при хроническом генерализованном пародонтите легкой и средней степени (r=0,69, r=0,66 и r=0,53, r=0,57 соответственно, при р‹0,05). Полученные данные дают основание полагать, что снижение уровня гуморально- го иммунитета выступает одним из условий развития хронического генерализованного пародонтита, а уровень sIgA является объективным критерием оценки тяжести воспалительного процесса в тканях пародонта. Концентрация IgG при хроническом воспалительном процессе в тканях пародонта повышается, так как IgG непосредственно участвует в защите от инфекции. На нашем примере, чем тяжелее течение хронического генерализованного пародонтита, тем выше концентрация IgG в содержимом пародонтальных карманов (при ХГПл 0,25±0,05 г/л; при ХГПс 0,33±0,07 г/л).

Традиционное лечение больных хроническим генерализованным пародонтитом без применения иммуномодуляторов сопровождалось положительной динамикой не только клинических, но и иммунологических показателей. Концентрация в содержимом ПК провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ФНО-α и ИФН-γ у больных хроническим генерализованным пародонтитом легкой степени снижалась в процессе лечения (ИЛ-1β с 212,65±17,15 до 155,98±9,12 пкг/ мл, ФНО-α с 418,27±77,56 до 290,13±38,89 пкг/мл и ИФН-γ с 354,11±40,62 до 190,31±38,16 пкг/мл), однако показатели достоверно отличались от контрольных значений. При хроническом генерализованном пародонтите средней степени эта разница была еще более выраженной (ИЛ-1β с 300,23±25,56 снизилось до 215,58±12,41пкг/мл; ФНО-α с 841,21±64,21 до 487,24±44,19 пкг/мл соответственно, ИФН-γ с 365,52±35,21 до 300,24±49,21 пкг/мл) (табл. 1,2).

Через 6 месяцев наблюдения указанные показатели имели тенденцию к увеличению (ИЛ-1β до 275,89±19,27 пкг/мл, ФНО-α до 673,38±51,14 пкг/мл и ИФН-γ до 410,42±49,75 пкг/мл при хроническом генерализованном пародонтите средней степени), что имеет неблагоприятное значение, так как ФНО-α является мощным модификатором воспалительной реакции, ИЛ-1β усиливает пролиферацию лимфоцитов и секрецию антител, а ИФН-γ синтезирует ак- тивированные Т-хелперы и оказывает необратимое цитотоксическое действие.

При этом концентрация противовоспалительного цитокина ИЛ-4 после проведенного курса традиционного лечения незначительно увеличилась с 4,81±1,81 пкг/мл до 9,9±1,9 пкг/мл при хроническом генерализованном пародонтите легкой степени и с 3,49±2,1 пкг/мл до 10,8±1,8 пкг/мл при хроническом генерализованном пародонтите средней степени, не достигнув контрольных значений 13,51±1,21. Однако через 6 месяцев наблюдения показатели вновь снижались: ИЛ-4 до 8,85±1,2 пкг/мл при ХГПл до 8,48±1,6 пкг/мл при ХГПс соответственно (табл. 3).

После проведения традиционной терапии количество sIgA в содержимом ПК остается сниженным и составляет (0,49±0,06 г/л при ХГПл и 0,44±0,09 г/л при ХГПс при 0,61±0,01 в контроле) (табл. 4). Концентрация IgG через 10 дней изменялась незначительно, оставаясь на довольно высоком уровне: 0,20±0,08 г/л при ХГПл и 0,25±0,05 при ХГПс, при 0,1±0,04 г/л в контроле.

Анализ полученных данных концентрации sIgA и IgG (в содержимом ПК) через 6 месяцев показал отсутствие достоверной разницы с показателями до лечения.

Таким образом, при проведении традиционной терапии и получении видимого клинического эффекта имеются существенные сдвиги в показателях цито-кинового профиля содержимого ПК, то есть имеются факторы, обуславливающие развитие обострения воспалительного процесса в тканях пародонта. В данной группе через 6 месяцев ремиссия наблюдалась лишь у 67% больных ХГПл и у 54% больных хроническим генерализованным пародонтитом средней степени.

Включение в комплексную терапию иммуномодулятора полиоксидоний и гепона приводило к выраженным изменениям уровня изучаемых цитокинов в содержимом ПК, причем данная тенденция сохранялась при хроническом генерализованном пародонтите как легкой, так и средней степени. Так, концентра-

Таблица 1

Сравнительное изменение содержания интерлейкина 1β (пкг/мл) в десневой жидкости больных хроническим пародонтитом легкой и средней степени в ближайшие и отдаленные сроки после комплексного лечения на фоне иммунокоррекции и после лечения по традиционной схеме

Диагноз	До лечения	После окончания курса лечения
		Гепон, n=35		Полиоксидоний, n=35		Традиционное лечение, n=35
		Через 10 дней	Через 6 месяцев	Через 10 дней	Через 6 месяцев	Через 10 дней	Через 6 месяцев
ХГПл	212,65±17,15*	120,58±10,14	135,48±22,16	125,58±12,14	175,21±10,25*	155,98±9,12*	186,13±24,31*
ХГПс	300,23±25,56*	133,26±18,74*	152,59±27,14*	140,22±17,08*	232,39±14,15*#	215,58±12,41*#	275,89±19,27*#
Практически здоровые	117,23±12,45

П р и м еч а н и е : * — показатели имеют достоверное отличие по сравнению со значениями в контрольной группе практически здоровых лиц (р‹0,05); # — показатели имеют достоверное отличие по сравнению со значениями у больных хроническим генерализованным пародонтитом легкой степени (р‹0,05)

Таблица 2

Сравнительное изменение содержания ФНО-α (пкг/мл) в десневой жидкости больных хроническим пародонтитом легкой и средней степени в ближайшие и отдаленные сроки после комплексного лечения на фоне иммунокоррекции и после лечения по традиционной схеме

Диагноз	До лечения	После окончания курса лечения
		Гепон, n=35		Полиоксидоний,n=35		Традиционное лечение, n=35
		Через 10 дней	Через 6 месяцев	Через 10 дней	Через 6 месяцев	Через 10 дней	Через 6 месяцев
ХГПл	418,27±77,56*	150,64±32,41*	165,51±20,56*	162,15±21,47*	142,94±38,45*	290,13±38,89*	359,06±40,53*
ХГПс	841,21±64,21*	199,57±21, 11*	150,23±12,32*	186,54±30,57*	402,58±31,02*	487,24±44,19*#	673,38±51,14*#
Практически здоровые	70,54 ± 11,07

П р и м еч а н и е : * — показатели имеют достоверное отличие по сравнению со значениями в контрольной группе практически здоровых лиц (р‹0,05); # — показатели имеют достоверное отличие по сравнению со значениями у больных хроническим генерализованным пародонтитом легкой степени (р‹0,05)

Таблица 3

Сравнительное изменение содержания интерлейкина 4 (пкг/мл) в десневой жидкости больных хроническим пародонтитом легкой и средней степени в ближайшие и отдаленные сроки после комплексного лечения на фоне иммунокоррекции и после лечения по традиционной схеме

Диагноз	До лечения	После окончания курса лечения
		Гепон, n=35		Полиоксидоний, n=35		Традиционное лечение, n=35
		Через 10 дней	Через 6 месяцев	Через 10 дней	Через 6 месяцев	Через 10 дней	Через 6 месяцев
ХГПл	4,81 ±1,8*	12,82±1,1	12,55±1,4	12,05±1,6	10,2±2,0	9,9±1,9	8,85±1,2 *
ХГПс	3,49±2,1*	11,68±1,3	11,10±1,6	11,2±1,1	9,89±1,4	10,8±1,8	8,48±1,6 *
Практически здоровые	13,51±1,21

П р и м еч а н и е : * — показатели имеют достоверное отличие по сравнению со значениями в контрольной группе практически здоровых лиц (р‹0,05).

Таблица 4

Сравнительное изменение содержания иммуноглобулина sIgA (г/л) в десневой жидкости больных хроническим пародонтитом легкой и средней степени в ближайшие и отдаленные сроки после комплексного лечения на фоне иммунокоррекции и после лечения по традиционной схеме

Диагноз	До лечения	После окончания курса лечения
		Гепон, n=35		Полиоксидоний, n=35		Традиционное лечение, n=35
		Через 10 дней	Через 6 месяцев	Через 10 дней	Через 6 месяцев	Через 10 дней	Через 6 месяцев
ХГПл	0,43±0,04*	0,60±0,03*	0,58±0,01*	0,59±0,03*	0,52±0,02	0,49±0,06	0,46±0,08
ХГПс	0,34±0,02*	0,58±0,02*	0,56±0,08*	0,54±0,06*	0,50±0,07	0,44±0,09	0,41±0,09
Практически здоровые	0,61±0,01

П р и м еч а н и е : * - показатели имеют достоверное отличие по сравнению со значениями в контрольной группе практически здоровых лиц (р‹0,05).

ция провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ФНО-α и ИФН-γ через 10 дней наблюдения достоверно снижалась под влиянием проводимого лечения. В отдаленные сроки наблюдения (через 6 месяцев) отмечается лишь незначительное увеличение концентрации ИЛ-1β у больных, получающих гепон (до 135,48±22,16 пкг/мл), при этом концентрация провоспалительного ИЛ-1β находилась в прямой корреляционной зависимости от значений индекса РМА (r=0,62), что указывает на наличие рецидива заболевания. Кроме того, в отдаленные сроки после лечения наблюдалась достоверная разница между показателями ИЛ-1β у больных пародонтитом легкой и средней степени. Изменение концентрации ИЛ-1β в содержимом ПК, по нашему мнению, может являться одним из факторов утяжеления воспалительного процесса в пародонте и его более частого рецидивирования.

Применение иммуномодулятора гепона в терапии ВЗП приводит к значительному повышению концентрации противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в содержимом ПК, как при легкой, так и при средней степени ХГП (12,82±1,1 пкг/мл и 11,68±1,3 пкг/мл, соответственно, при 13,51±1,21 в контроле). При этом при хроническом пародонтите средней степени установлена отрицательная корреляционная зависимость между концентрацией ИЛ-4 в содержимом ПК и значением индекса РМА (r=-0,62), что свидетельствует о важной роли данного цитокина в поддержании гомеостаза тканей пародонта при ВЗП.

Нормализация цитокинового статуса при применении иммуномодулирующей терапии находит свое отражение и в нормализации показателей местного иммунитета, в частности, sIgA и IgG.

Уровень sIgA при применении иммуномодулирующих препаратов достоверно повышался через 10 дней лечения. При оценке отдаленных результатов уровень sIgA в содержимом пародонтальных карманов у больных, принимающих гепон и полиоксидоний, достоверно не изменился.

Применение гепона в сочетании с основным курсом лечения пародонтита способствовало снижению IgG в десневой жидкости больных. Исследования, проведенные через 10 дней после лечения, показали, что у больных легкой степенью пародонтита концентрация IgG составляет 0,16±0,04 г/л, а у пациентов со средней степенью — 0,18±0,1 г/л. В последующие 6 месяцев наблюдения тенденция к снижению показателей содержания IgG сохранялась. Средние значения у больных с легкой степенью заболевания составляли 0,17±0,1 г/л, а у пациентов со средней степенью пародонтита — 0,22±0,09 г/л.

Таким образом, оценка изменений содержания цитокинов и иммуноглобулинов в содержимом паро-донтальных карманов больных хроническим генерализованным пародонтитом легкой и средней степени в ближайшие и отдаленные сроки после комплексного лечения на фоне иммунокоррекции гепоном и поли-оксидонием, позволяет сделать заключение о значительных сдвигах исследуемых концентраций в сторону восстановления баланса цитокинового профиля. Отмечалось снижение провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-1β и ИФН-γ и увеличение концентрации противовоспалительного ИЛ-4. Концентрация sIgA в десневой жидкости увеличивалась практически до контрольных значений у здоровых доноров, что особенно важно для эффективной элиминации патогенной флоры пародонта. В более отдаленные сроки исследований (6 месяцев) после проведенного курса лечения на фоне иммунокоррекции гепоном исследуемые показатели изменялись незначительно. В группе сравнения (с традиционным лечением) у больных с легкой и средней степенью пародонтита содержание тестируемых цитокинов в десневой жидкости имело тенденцию возвращения к исходным данным.

Клинические результаты исследований

При проведении комплексной терапии с применением иммуномодулятора гепона у больных отмечен выраженный клинический эффект, который вы-

Рис. 3. Фотография полости рта пациентки К.52 лет после курса иммуномодулирующей терапии. Диагноз: хронический генерализованный пародонтит в стадии обострения ражался в прекращении кровоточивости на 2-й день лечения; отек исчезал на 3-й день. Аналогичные изменения у больных группы сравнения наступали значительно позже (на 6–7-е сутки). Через 10 дней и через 6 месяцев после проведенного лечения хронического генерализованного пародонтита легкой и средней степени наблюдался хороший уровень гигиены по Федорову-Володкиной во всех группах.

Папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс снизился под влиянием проводимого лечения у больных основной группы до 6,06±0,40% при легкой степени и 9,38±0,20% при средней степени; через 6 месяцев показатели РМА составляли 9,16±0,20% и 6,89±0,80%, соответственно.

У больных, получающих традиционное лечение, также снижались показатели индекса РМА через 10 дней — 10,63±0,80% при легкой степени и 9,66±0,30% при средней степени, однако через 6 месяцев наблюдалось увеличение показателей РМА до 25,5±0,35% у больных пародонтитом легкой степени и до 21,54±0,35% у больных со средней степенью пародонтита, что говорит о рецидивировании воспалительного процесса в тканях пародонта.

Показатели пародонтального индекса (ПИ) у больных ХГП легкой степени через 10 дней в группе с применением гепона составляли 2,48±0,25, в группе сравнения — 2,95±0,30. В отдаленные сроки (через 6

месяцев) происходило снижение показателей ПИ. Оно составляло в основной группе 1,05±0,15, в группе сравнения — 1,83±0,10. Через 6 месяцев отмечено снижение показателей ПИ, особенно выраженное у пациентов основной группы, в комплексном лечении которых применялся гепон, — 1,12±0,05; при этом в группе, леченных по традиционной схеме — 1,99±0,20.

Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что применение иммуномодуляторов оправдано в комплексной терапии хронического генерализованного пародонтита (рис. 3). Применение гепона в комплексной терапии хронического генерализованного пародонтита позволяет повысить качество лечения, сократить сроки предоперационной подготовки до 10 дней (при традиционном лечении — 14–16 дней), ускорить послеоперационную реабилитацию больных и добиться стабильной ремиссии в 82% случаев при хроническом пародонтите легкой степени и 77% при пародонтите средней степени через 6 месяцев наблюдения.